【正文】 第二章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物 外周神經(jīng)系統(tǒng)包括腦神經(jīng)和脊神經(jīng)，發(fā)出大量神經(jīng)纖維分布至全身各器官和組織中。外周神經(jīng)系統(tǒng)可區(qū)分為傳入神經(jīng)纖維和傳出神經(jīng)纖維兩大類，故外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物包括傳出神經(jīng)藥物和傳入神經(jīng)藥物兩大部分。第一節(jié) 傳出神經(jīng)藥物學(xué)習(xí)要點(diǎn) 一、概述： 1．傳出神經(jīng)的分類：①傳出神經(jīng)系統(tǒng)按解剖學(xué)分為植物神經(jīng)(又稱自主神經(jīng))系統(tǒng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)兩大類，前者可分為交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)，主要支配心臟、平滑肌、腺體和眼睛等效應(yīng)器；后者支配骨骼肌。②傳出神經(jīng)的遞質(zhì)主要有乙酰膽堿(Ach)和去甲腎上腺素(NA)。了解它們的生物合成、貯存、釋放、再攝取、滅活及與受體結(jié)合等環(huán)節(jié)。 傳出神經(jīng)按其末梢所釋放的遞質(zhì)不同，將其分為膽堿能神經(jīng)和NA能神經(jīng)(又稱腎上腺素能神經(jīng))，它們與解剖學(xué)分類的關(guān)系：膽堿能神經(jīng)包括：植物神經(jīng)的全部節(jié)前纖維，副交感神經(jīng)的全部節(jié)后纖維，支配汗腺和骨骼肌血管的交感神經(jīng)節(jié)后纖維和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)。腎上腺素能神經(jīng)包括大多數(shù)交感神經(jīng)的節(jié)后纖維。③傳出神經(jīng)的受體分為膽堿受體和腎上腺素受體。膽堿受體可分為毒蕈堿型膽堿受體(M膽堿受體或M受體)和煙堿型膽堿受體(N膽堿受體或N受體)，前者又可分為M1和M2受體兩種亞型，后者又可分為Nl和N2受體兩種亞型。腎上腺素受體可分為α型腎上腺素受體(α受體)和β型腎上腺素受體(β受體)，前者又可分為α1和α2受體兩種亞型，后者又可分為β1和β2受體兩種亞型。了解傳出神經(jīng)所支配效應(yīng)器的受體分布及其生理效應(yīng)。分布在神經(jīng)末梢突觸前膜上的受體參與神經(jīng)遞質(zhì)釋放的調(diào)控。傳出神經(jīng)遞質(zhì)與受體結(jié)合后，通過(guò)受體—效應(yīng)器偶聯(lián)機(jī)制，如受體與酶的偶聯(lián)、受體與離子通道的偶聯(lián)等，致使靶細(xì)胞產(chǎn)生一系列生物化學(xué)過(guò)程的改變，進(jìn)而產(chǎn)生生理效應(yīng)。N2受體：分布于骨骼肌N1受體：分布于神經(jīng)節(jié)和腎上腺髓質(zhì)α受體β受體α1受體:分布于皮膚粘膜及內(nèi)臟血管、瞳孔開大肌及腺體腎上腺素受體α2受體: 主要分布于突觸前膜β1受體：主要分布于心臟β2受體：分布于骨骼肌血管、冠狀動(dòng)脈、支氣管、胃腸平滑肌M受體：分布于心血管、腺體、眼、胃腸平滑肌、支氣管平滑肌等。膽堿受體N受體 傳出神經(jīng)受體的主要類型及分布：膽堿能神經(jīng)興奮時(shí)的效應(yīng)M效應(yīng)：心臟抑制、血管擴(kuò)張、腺體分泌、胃腸和支氣管平滑肌收縮、瞳孔縮小N效應(yīng)：骨骼肌收縮、神經(jīng)節(jié)興奮、腎上腺髓質(zhì)分泌增加去甲腎上腺素能神經(jīng)興奮時(shí)的效應(yīng)α效應(yīng):皮膚粘膜及內(nèi)臟血管收縮、瞳孔擴(kuò)大、汗腺分泌β效應(yīng)：心臟興奮、骨骼肌血管和冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張、胃腸道和支氣管平滑肌松弛 2．傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物作用的基本方式有：① 直接作用于受體，藥物與受體結(jié)合后，產(chǎn)生與遞質(zhì)相似的作用，稱擬似藥；或阻斷受體，產(chǎn)生與遞質(zhì)相反的作用，稱拮抗藥。② 藥物可通過(guò)影響遞質(zhì)的生物合成、代謝轉(zhuǎn)化、釋放、貯存和再攝取等環(huán)節(jié)來(lái)發(fā)揮作用。 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物根據(jù)其作用方式和對(duì)受體作用的選擇性，將其分為擬膽堿藥、抗膽堿藥、擬腎上腺素藥、抗腎上腺素藥和抗腎上腺素能神經(jīng)藥五大類。3．傳出神經(jīng)遞質(zhì)合成、儲(chǔ)存、釋放及消除方式。4. 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的基本作用及藥物分類。5. 傳出神經(jīng)受體激動(dòng)后產(chǎn)生效應(yīng)的分子機(jī)制。二、擬膽堿藥擬膽堿藥按其作用方式不同，可分為直接作用于膽堿受體的膽堿受體激動(dòng)藥和間接作用的抗膽堿酯酶藥兩大類。膽堿受體激動(dòng)藥可激動(dòng)膽堿受體，產(chǎn)生與乙酰膽堿類似的作用。乙酰膽堿的主要作用為激動(dòng)毒蕈堿型膽堿受體（M膽堿受體）和煙堿型膽堿受體（N膽堿受體）。 了解M樣作用和N樣作用的概念。 氨甲酰膽堿的特點(diǎn)。毛果蕓香堿為直接作用于M膽堿受體的擬膽堿藥，它對(duì)眼和腺體的作用最明顯，具有縮瞳、降低眼內(nèi)壓和調(diào)節(jié)痙攣等作用，另外，可使汗腺、唾液腺分泌明顯增加。了解其作用機(jī)制。主要用于治療青光眼和虹膜炎。全身用藥可解救阿托品等抗膽堿藥中毒。新斯的明和毒扁豆堿為易逆性抗膽堿酯酶藥，它們可逆性地抑制該酶，使Ach在體內(nèi)堆積，表現(xiàn)出M樣和N樣作用。新斯的明抗膽堿酯酶的作用機(jī)制。它對(duì)胃腸道和膀胱平滑肌的興奮作用較強(qiáng)。興奮骨骼肌的作用尤為明顯，其機(jī)制為何?用于治療重癥肌無(wú)力、腹氣脹和尿潴留、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速、競(jìng)爭(zhēng)性肌松藥過(guò)量中毒和阿托品中毒。毒扁豆堿對(duì)眼和中樞的作用特點(diǎn)。主要用于青光眼，吸收作用可用于中藥麻醉催醒和阿托品等抗膽堿藥中毒。吡斯的明、安貝氯銨和加蘭他敏的作用特點(diǎn)及臨床應(yīng)用。三、抗膽堿藥（膽堿受體阻斷藥）本類藥能與膽堿受體結(jié)合而不產(chǎn)生或極少產(chǎn)生擬膽堿作用，但卻能妨礙Ach或膽堿受體激動(dòng)藥與膽堿受體結(jié)合，從而拮抗擬膽堿作用。按其作用選擇性的不同可分為M(MMM3)膽堿受體阻斷藥和神經(jīng)節(jié)(N1)、神經(jīng)肌肉接頭膽堿受體(N2)阻斷藥。1．M膽堿受體阻斷藥本類藥物的作用機(jī)制是競(jìng)爭(zhēng)性地對(duì)抗Ach或擬膽堿藥對(duì)M受體的激動(dòng)作用。代表藥物為阿托品。阿托品與M膽堿受體結(jié)合后(由于內(nèi)在活性小，一般不產(chǎn)生激動(dòng)作用，卻能阻斷Ach或膽堿受體激動(dòng)藥與受體結(jié)合)，競(jìng)爭(zhēng)性地拮抗Ach或膽堿受體激動(dòng)藥對(duì)M膽堿受體的激動(dòng)作用。該藥作用廣泛，不同效應(yīng)器官上的M受體對(duì)阿托品的敏感性不同，故對(duì)其作用各異。 對(duì)心血管、平滑肌、腺體、眼睛及中樞神經(jīng)的作用，臨床用途，不良反應(yīng)及中毒時(shí)的癥狀和解救原則。[藥理作用] ①腺體：抑制腺體分泌，對(duì)唾液腺與汗腺的作用最為敏感。②眼：使瞳孔括約肌和睫狀肌松弛，出現(xiàn)擴(kuò)瞳、升高眼內(nèi)壓和調(diào)節(jié)麻痹。③平滑肌：松弛多種內(nèi)臟平滑肌，尤其對(duì)過(guò)度活動(dòng)或痙攣的平滑肌的作用更為顯著；能使尿道和膀胱逼尿肌的張力和收縮幅度降低。④心臟：較大劑量阻斷竇房結(jié)M2受體，使心率加快，拮抗迷走神經(jīng)過(guò)度興奮所致的傳導(dǎo)阻滯和心律失常。⑤血管血壓：大劑量可引起皮膚血管舒張及直接舒張血管作用。⑥中樞神經(jīng)系統(tǒng)：較大劑量可引起中樞興奮，中毒劑量有明顯中毒癥狀。[臨床應(yīng)用] 用于胃腸絞痛，療效較好，對(duì)膽絞痛和腎絞痛的療效較差，常與哌替啶合用；麻醉前給藥可預(yù)防吸入性肺炎的發(fā)生；眼科可用于虹膜睫狀體炎，驗(yàn)光配眼鏡和檢查眼底；對(duì)心血管系統(tǒng)的影響，可用于治療緩慢型心律失常，大劑量尚可搶救銻劑中毒所致的嚴(yán)重室性心律失常及阿斯綜合癥，對(duì)多種感染中毒性休克有對(duì)抗作用；阿托品是解救有機(jī)磷酸酯類中毒的重要藥物。[不良反應(yīng)] 口干、視力模糊、心率加快、瞳孔擴(kuò)大及皮膚潮紅；禁用于青光眼及前列腺肥大患者。 山莨菪堿的外周和中樞作用特點(diǎn)及其臨床應(yīng)用。東莨菪堿的外周和中樞作用特點(diǎn)及其臨床應(yīng)用。了解阿托品的合成代用品后馬托品、托品酰胺、丙胺太林、托吡卡胺、環(huán)噴托酯和尤卡托品的作用特點(diǎn)及其臨床應(yīng)用。合成解痙藥有溴丙胺太林、戊沙溴銨、貝那替秦等。選擇性M1受體阻斷藥哌侖西平均可抑制胃酸及蛋白酶的分泌，用于治療消化性潰瘍及支氣管阻塞性疾病。2．N膽堿受體阻斷藥該類藥物分為作用于N1膽堿受體的抗膽堿藥(神經(jīng)節(jié)阻斷藥)和作用于N2膽堿受體的抗膽堿藥(骨骼肌松弛藥)。神經(jīng)節(jié)阻斷藥對(duì)交感神經(jīng)節(jié)和副交感神經(jīng)節(jié)均有阻斷作用，作用復(fù)雜，不良反應(yīng)多且嚴(yán)重，所以只用于其他降壓藥無(wú)效的急進(jìn)型高血壓、高血壓腦病和高血壓危象的緊急降壓，故用于主動(dòng)脈瘤手術(shù)，能有效地防止因手術(shù)剝離而撕拉組織所造成的交感神經(jīng)反射，使病人血壓不致明顯升高。有些藥物尚可用于麻醉時(shí)控制降壓，以減少手術(shù)中出血。藥物有美卡拉明、樟磺咪芬等。骨骼肌松弛藥與神經(jīng)肌肉接頭處運(yùn)動(dòng)終板膜上的N2受體結(jié)合，阻礙神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。根據(jù)其作用機(jī)制不同分為去極化型和非去極化型兩類。（1）除極化型肌松藥與神經(jīng)肌肉接頭后膜的膽堿受體結(jié)合，產(chǎn)生與Ach相似但較持久的除極化作用，使神經(jīng)肌肉接頭后膜的N膽堿受體不能對(duì)Ach起反應(yīng)。此時(shí)神經(jīng)肌肉的阻滯方式已由除極化轉(zhuǎn)變?yōu)榉浅龢O化，前者為I相阻斷，后者為Ⅱ相阻斷，從而使骨骼肌松弛。其特點(diǎn)為：最初可出現(xiàn)短時(shí)肌束顫動(dòng)；連續(xù)用藥可產(chǎn)生快速耐受性；抗膽堿酯酶藥不僅不能拮抗其肌松作用，反能加強(qiáng)之；治療劑量并無(wú)神經(jīng)節(jié)阻滯作用。琥珀膽堿對(duì)喉肌松弛作用較強(qiáng)，靜脈注射適用于氣管內(nèi)插管等短時(shí)手術(shù)，靜脈滴注可用于長(zhǎng)時(shí)間手術(shù)。過(guò)量可致呼吸肌麻痹，需備有人工呼吸機(jī)。中毒時(shí)不能用新斯的明解救。 (2) 非除極化型肌松藥(又稱競(jìng)爭(zhēng)型肌松藥) 這類藥物能與Ach競(jìng)爭(zhēng)神經(jīng)肌肉接頭的N膽堿受體，能競(jìng)爭(zhēng)性阻斷Ach的除極化作用，使骨骼肌松弛。抗膽堿酯酶藥可拮抗其肌松作用。該類藥主要有筒箭毒堿、芐基異喹啉類筒箭毒堿、泮庫(kù)溴銨、阿曲庫(kù)銨、多庫(kù)銨、米庫(kù)銨和類固醇銨類潘庫(kù)銨、哌庫(kù)銨、羅庫(kù)銨和維庫(kù)銨等。筒箭毒堿靜脈注射后3min~6min起效，使快速運(yùn)動(dòng)肌如眼部肌肉首先松弛，爾后可見四肢、頸部和軀干肌肉松弛，繼之肋間肌松弛。如劑量加大，最終可致膈肌麻痹，呼吸停止。四、擬腎上腺素藥該類藥物都是通過(guò)激動(dòng)腎上腺素受體而發(fā)揮作用的，其作用方式有：①直接激動(dòng)受體；②通過(guò)促進(jìn)腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放NA，間接激動(dòng)受體。擬腎上腺素藥的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)是β—苯乙胺。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)不同將其分為兒茶酚胺和非兒茶酚胺兩大類。該類藥物作用相似，只是在作用方式、受體的選擇性、作用強(qiáng)度以及作用持續(xù)時(shí)間上有所不同。根據(jù)藥物對(duì)腎上腺素受體亞型的選擇性不同，將擬腎上腺素藥分為三類：①α受體和β受體激動(dòng)藥，包括腎上腺素、麻黃堿和多巴胺；②主要激動(dòng)α受體的藥物，包括NA、間羥胺、去氧腎上腺素和甲氧胺；③主要激動(dòng)β受體的藥物，包括異丙腎上腺素、多巴酚丁胺、沙丁胺醇和特布他林。[藥理作用] 對(duì)α受體和β受體均有強(qiáng)大的激動(dòng)作用。①對(duì)心臟：興奮β1受體，加強(qiáng)心肌收縮性，加快傳導(dǎo)，加速心率，提高心肌的興奮性。如劑量大或靜脈注射過(guò)快，可引起心律失常。②對(duì)血管：主要作用于小動(dòng)脈及毛細(xì)血管前括約肌，以皮膚粘膜血管收縮力最強(qiáng)烈，腎血管也顯著收縮；對(duì)腦和肺血管收縮作用微弱；在骨骼肌和肝臟的血管平滑肌上β2受體占優(yōu)勢(shì)，使血管舒張；也能舒張冠狀血管。③對(duì)血壓：低濃度靜脈滴注可興奮心臟，使心排出量增加，收縮壓升高，舒張壓不變或下降；較大劑量靜脈注射時(shí)，使收縮壓和舒張壓均升高。④對(duì)平滑?。杭?dòng)支氣管平滑肌的β2受體，發(fā)揮強(qiáng)大的舒張作用。β受體的激動(dòng)作用可使膀胱逼尿肌舒張；α受體的激動(dòng)作用使三角肌和括約肌收縮，可引起排尿困難和尿潴留。⑤對(duì)代謝：可致肝糖原分解，升高血糖。[臨床應(yīng)用] ①心臟驟停。用于溺水、麻醉和手術(shù)過(guò)程中的意外、藥物中毒、傳染病和心臟傳導(dǎo)阻滯等所致的心臟驟停。②過(guò)敏性休克。腎上腺素激動(dòng)α受體，收縮小動(dòng)脈和毛細(xì)血管前括約肌，降低毛細(xì)血管的通透性；激動(dòng)β受體可改善心功能，緩解支氣管痙攣，減少過(guò)敏介質(zhì)釋放，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，可迅速緩解過(guò)敏性休克的臨床癥狀。③支氣管哮喘急性發(fā)作。④與局麻藥配伍應(yīng)用，可增強(qiáng)療效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。⑤局部止血。不良反應(yīng)和用藥注意事項(xiàng)。麻黃堿既激動(dòng)α受體，也激動(dòng)β受體。其作用方式是：①直接激動(dòng)受體；②促進(jìn)NA能神經(jīng)末梢釋放NA，它對(duì)心血管系統(tǒng)、支氣管平滑肌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用特點(diǎn)。臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)。能產(chǎn)生快速耐受性。多巴胺既激動(dòng)α受體和β受體，也激動(dòng)多巴胺受體。①對(duì)心血管系統(tǒng)，低濃度時(shí)主要與位于腎臟、腸系膜和冠脈的多巴胺受體(D1)結(jié)合，使血管舒張；高濃度的多巴胺可作用于心臟β1受體，使心肌收縮力加強(qiáng)，心排出量增加；繼續(xù)增加給藥濃度，多巴胺可激動(dòng)血管的α1受體。②對(duì)腎臟，舒張腎血管，使腎血流量增加。臨床應(yīng)用于各種休克。 NA對(duì)α受體有強(qiáng)大的激動(dòng)作用，對(duì)β1受體也有一定的影響，而對(duì)β2受體作用甚弱。其藥理作用主要表現(xiàn)在心血管系統(tǒng)，它對(duì)心臟、血管和血壓的作用特點(diǎn)。臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)和用藥注意事項(xiàng)。間羥胺、去氧腎上腺素和甲氧胺的作用特點(diǎn)和臨床應(yīng)用。異丙腎上腺素對(duì)β1受體和β2受體均有強(qiáng)大的激動(dòng)作用，而對(duì)α受體幾無(wú)影響。主要藥理作用為:①對(duì)心臟：對(duì)心臟β1受體具有強(qiáng)大的激動(dòng)作用，表現(xiàn)為正性肌力和正性頻率作用，加快心率、加速傳導(dǎo)的作用較強(qiáng)，心肌耗氧量明顯增加，對(duì)竇房結(jié)有顯著興奮作用，也能引起心律失常。②對(duì)血管和血壓：對(duì)血管有舒張作用，主要是激動(dòng)β2受體，使骨骼肌血管舒張。③對(duì)支氣管平滑?。嚎杉?dòng)β2受體，舒張支氣管平滑肌。④其他：能增加組織的耗氧量。臨床應(yīng)用于：①支氣管哮喘，用于控制支氣管哮喘急性發(fā)作，舌下或噴霧給藥，療效快而強(qiáng)。②房室傳導(dǎo)阻滯，治療Ⅱ、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯。③心臟驟停，高度房室傳導(dǎo)阻滯或竇房結(jié)功能衰竭而并發(fā)的心臟驟停。④感染性休克，適用于中心靜脈壓高、心排出量低的感染性休克。不良反應(yīng)為心悸、頭暈，易引起心律失常，禁用于冠心病、心肌炎和甲狀腺功能亢進(jìn)等它對(duì)心血管系統(tǒng)、支氣管平滑肌和代謝的作用特點(diǎn)。該藥的臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)和用藥注意事項(xiàng)。多巴酚丁胺、沙丁胺醇和特布他林的作用特點(diǎn)及臨床應(yīng)用。 五、抗腎上腺素藥 該類藥物與腎上腺素受體結(jié)合后，妨礙神經(jīng)遞質(zhì)或擬腎上腺素藥與受體的結(jié)合，從而拮抗遞質(zhì)或擬腎上腺素藥的作用。根據(jù)藥物對(duì)α受體和β受體的選擇性不同，將其分為α型抗腎上腺素藥(又稱α受體阻斷藥)和β型抗腎上腺素藥(又稱β受體阻斷藥)兩類。α受體阻斷藥根據(jù)它們對(duì)α1和α2亞型受體的選擇性不同，將其分為三類：①非選擇性α受體阻斷藥，包括短效的酚妥拉明、妥拉唑啉和長(zhǎng)效的酚芐明；②α1受體阻斷藥，如哌唑嗪，主要用于治療高血壓病和頑固性心功能不全；③α2受體阻斷藥，如育亨賓，因作用復(fù)雜，無(wú)臨床應(yīng)用意義。 酚妥拉明、妥拉唑啉和酚芐明的作用特點(diǎn)、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)。 β受體阻斷藥根據(jù)其對(duì)β1和β2亞型受體的選擇性不同，將其分為兩類：①非選擇性β受體阻斷藥，包括普萘洛爾、噻馬洛爾和索地洛爾等；②選擇性β1受體阻斷藥，包括醋丁洛爾、美托洛爾和安莫洛爾等。該類藥物的β受體阻斷作用、內(nèi)在擬交感活性、膜穩(wěn)定作用和