【正文】 第二章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物 外周神經(jīng)系統(tǒng)包括腦神經(jīng)和脊神經(jīng)，發(fā)出大量神經(jīng)纖維分布至全身各器官和組織中。外周神經(jīng)系統(tǒng)可區(qū)分為傳入神經(jīng)纖維和傳出神經(jīng)纖維兩大類，故外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物包括傳出神經(jīng)藥物和傳入神經(jīng)藥物兩大部分。第一節(jié) 傳出神經(jīng)藥物學習要點 一、概述： 1．傳出神經(jīng)的分類：①傳出神經(jīng)系統(tǒng)按解剖學分為植物神經(jīng)(又稱自主神經(jīng))系統(tǒng)和運動神經(jīng)系統(tǒng)兩大類，前者可分為交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)，主要支配心臟、平滑肌、腺體和眼睛等效應器；后者支配骨骼肌。②傳出神經(jīng)的遞質主要有乙酰膽堿(Ach)和去甲腎上腺素(NA)。了解它們的生物合成、貯存、釋放、再攝取、滅活及與受體結合等環(huán)節(jié)。 傳出神經(jīng)按其末梢所釋放的遞質不同，將其分為膽堿能神經(jīng)和NA能神經(jīng)(又稱腎上腺素能神經(jīng))，它們與解剖學分類的關系：膽堿能神經(jīng)包括：植物神經(jīng)的全部節(jié)前纖維，副交感神經(jīng)的全部節(jié)后纖維，支配汗腺和骨骼肌血管的交感神經(jīng)節(jié)后纖維和運動神經(jīng)。腎上腺素能神經(jīng)包括大多數(shù)交感神經(jīng)的節(jié)后纖維。③傳出神經(jīng)的受體分為膽堿受體和腎上腺素受體。膽堿受體可分為毒蕈堿型膽堿受體(M膽堿受體或M受體)和煙堿型膽堿受體(N膽堿受體或N受體)，前者又可分為M1和M2受體兩種亞型，后者又可分為Nl和N2受體兩種亞型。腎上腺素受體可分為α型腎上腺素受體(α受體)和β型腎上腺素受體(β受體)，前者又可分為α1和α2受體兩種亞型，后者又可分為β1和β2受體兩種亞型。了解傳出神經(jīng)所支配效應器的受體分布及其生理效應。分布在神經(jīng)末梢突觸前膜上的受體參與神經(jīng)遞質釋放的調控。傳出神經(jīng)遞質與受體結合后，通過受體—效應器偶聯(lián)機制，如受體與酶的偶聯(lián)、受體與離子通道的偶聯(lián)等，致使靶細胞產(chǎn)生一系列生物化學過程的改變，進而產(chǎn)生生理效應。N2受體：分布于骨骼肌N1受體：分布于神經(jīng)節(jié)和腎上腺髓質α受體β受體α1受體:分布于皮膚粘膜及內臟血管、瞳孔開大肌及腺體腎上腺素受體α2受體: 主要分布于突觸前膜β1受體：主要分布于心臟β2受體：分布于骨骼肌血管、冠狀動脈、支氣管、胃腸平滑肌M受體：分布于心血管、腺體、眼、胃腸平滑肌、支氣管平滑肌等。膽堿受體N受體 傳出神經(jīng)受體的主要類型及分布：膽堿能神經(jīng)興奮時的效應M效應：心臟抑制、血管擴張、腺體分泌、胃腸和支氣管平滑肌收縮、瞳孔縮小N效應：骨骼肌收縮、神經(jīng)節(jié)興奮、腎上腺髓質分泌增加去甲腎上腺素能神經(jīng)興奮時的效應α效應:皮膚粘膜及內臟血管收縮、瞳孔擴大、汗腺分泌β效應：心臟興奮、骨骼肌血管和冠狀動脈擴張、胃腸道和支氣管平滑肌松弛 2．傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物作用的基本方式有：① 直接作用于受體，藥物與受體結合后，產(chǎn)生與遞質相似的作用，稱擬似藥；或阻斷受體，產(chǎn)生與遞質相反的作用，稱拮抗藥。② 藥物可通過影響遞質的生物合成、代謝轉化、釋放、貯存和再攝取等環(huán)節(jié)來發(fā)揮作用。 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物根據(jù)其作用方式和對受體作用的選擇性，將其分為擬膽堿藥、抗膽堿藥、擬腎上腺素藥、抗腎上腺素藥和抗腎上腺素能神經(jīng)藥五大類。3．傳出神經(jīng)遞質合成、儲存、釋放及消除方式。4. 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的基本作用及藥物分類。5. 傳出神經(jīng)受體激動后產(chǎn)生效應的分子機制。二、擬膽堿藥擬膽堿藥按其作用方式不同，可分為直接作用于膽堿受體的膽堿受體激動藥和間接作用的抗膽堿酯酶藥兩大類。膽堿受體激動藥可激動膽堿受體，產(chǎn)生與乙酰膽堿類似的作用。乙酰膽堿的主要作用為激動毒蕈堿型膽堿受體（M膽堿受體）和煙堿型膽堿受體（N膽堿受體）。 了解M樣作用和N樣作用的概念。 氨甲酰膽堿的特點。毛果蕓香堿為直接作用于M膽堿受體的擬膽堿藥，它對眼和腺體的作用最明顯，具有縮瞳、降低眼內壓和調節(jié)痙攣等作用，另外，可使汗腺、唾液腺分泌明顯增加。了解其作用機制。主要用于治療青光眼和虹膜炎。全身用藥可解救阿托品等抗膽堿藥中毒。新斯的明和毒扁豆堿為易逆性抗膽堿酯酶藥，它們可逆性地抑制該酶，使Ach在體內堆積，表現(xiàn)出M樣和N樣作用。新斯的明抗膽堿酯酶的作用機制。它對胃腸道和膀胱平滑肌的興奮作用較強。興奮骨骼肌的作用尤為明顯，其機制為何?用于治療重癥肌無力、腹氣脹和尿潴留、陣發(fā)性室上性心動過速、競爭性肌松藥過量中毒和阿托品中毒。毒扁豆堿對眼和中樞的作用特點。主要用于青光眼，吸收作用可用于中藥麻醉催醒和阿托品等抗膽堿藥中毒。吡斯的明、安貝氯銨和加蘭他敏的作用特點及臨床應用。三、抗膽堿藥（膽堿受體阻斷藥）本類藥能與膽堿受體結合而不產(chǎn)生或極少產(chǎn)生擬膽堿作用，但卻能妨礙Ach或膽堿受體激動藥與膽堿受體結合，從而拮抗擬膽堿作用。按其作用選擇性的不同可分為M(MMM3)膽堿受體阻斷藥和神經(jīng)節(jié)(N1)、神經(jīng)肌肉接頭膽堿受體(N2)阻斷藥。1．M膽堿受體阻斷藥本類藥物的作用機制是競爭性地對抗Ach或擬膽堿藥對M受體的激動作用。代表藥物為阿托品。阿托品與M膽堿受體結合后(由于內在活性小，一般不產(chǎn)生激動作用，卻能阻斷Ach或膽堿受體激動藥與受體結合)，競爭性地拮抗Ach或膽堿受體激動藥對M膽堿受體的激動作用。該藥作用廣泛，不同效應器官上的M受體對阿托品的敏感性不同，故對其作用各異。 對心血管、平滑肌、腺體、眼睛及中樞神經(jīng)的作用，臨床用途，不良反應及中毒時的癥狀和解救原則。[藥理作用] ①腺體：抑制腺體分泌，對唾液腺與汗腺的作用最為敏感。②眼：使瞳孔括約肌和睫狀肌松弛，出現(xiàn)擴瞳、升高眼內壓和調節(jié)麻痹。③平滑?。核沙诙喾N內臟平滑肌，尤其對過度活動或痙攣的平滑肌的作用更為顯著；能使尿道和膀胱逼尿肌的張力和收縮幅度降低。④心臟：較大劑量阻斷竇房結M2受體，使心率加快，拮抗迷走神經(jīng)過度興奮所致的傳導阻滯和心律失常。⑤血管血壓：大劑量可引起皮膚血管舒張及直接舒張血管作用。⑥中樞神經(jīng)系統(tǒng)：較大劑量可引起中樞興奮，中毒劑量有明顯中毒癥狀。[臨床應用] 用于胃腸絞痛，療效較好，對膽絞痛和腎絞痛的療效較差，常與哌替啶合用；麻醉前給藥可預防吸入性肺炎的發(fā)生；眼科可用于虹膜睫狀體炎，驗光配眼鏡和檢查眼底；對心血管系統(tǒng)的影響，可用于治療緩慢型心律失常，大劑量尚可搶救銻劑中毒所致的嚴重室性心律失常及阿斯綜合癥，對多種感染中毒性休克有對抗作用；阿托品是解救有機磷酸酯類中毒的重要藥物。[不良反應] 口干、視力模糊、心率加快、瞳孔擴大及皮膚潮紅；禁用于青光眼及前列腺肥大患者。 山莨菪堿的外周和中樞作用特點及其臨床應用。東莨菪堿的外周和中樞作用特點及其臨床應用。了解阿托品的合成代用品后馬托品、托品酰胺、丙胺太林、托吡卡胺、環(huán)噴托酯和尤卡托品的作用特點及其臨床應用。合成解痙藥有溴丙胺太林、戊沙溴銨、貝那替秦等。選擇性M1受體阻斷藥哌侖西平均可抑制胃酸及蛋白酶的分泌，用于治療消化性潰瘍及支氣管阻塞性疾病。2．N膽堿受體阻斷藥該類藥物分為作用于N1膽堿受體的抗膽堿藥(神經(jīng)節(jié)阻斷藥)和作用于N2膽堿受體的抗膽堿藥(骨骼肌松弛藥)。神經(jīng)節(jié)阻斷藥對交感神經(jīng)節(jié)和副交感神經(jīng)節(jié)均有阻斷作用，作用復雜，不良反應多且嚴重，所以只用于其他降壓藥無效的急進型高血壓、高血壓腦病和高血壓危象的緊急降壓，故用于主動脈瘤手術，能有效地防止因手術剝離而撕拉組織所造成的交感神經(jīng)反射，使病人血壓不致明顯升高。有些藥物尚可用于麻醉時控制降壓，以減少手術中出血。藥物有美卡拉明、樟磺咪芬等。骨骼肌松弛藥與神經(jīng)肌肉接頭處運動終板膜上的N2受體結合，阻礙神經(jīng)沖動的傳遞，導致骨骼肌松弛。根據(jù)其作用機制不同分為去極化型和非去極化型兩類。（1）除極化型肌松藥與神經(jīng)肌肉接頭后膜的膽堿受體結合，產(chǎn)生與Ach相似但較持久的除極化作用，使神經(jīng)肌肉接頭后膜的N膽堿受體不能對Ach起反應。此時神經(jīng)肌肉的阻滯方式已由除極化轉變?yōu)榉浅龢O化，前者為I相阻斷，后者為Ⅱ相阻斷，從而使骨骼肌松弛。其特點為：最初可出現(xiàn)短時肌束顫動；連續(xù)用藥可產(chǎn)生快速耐受性；抗膽堿酯酶藥不僅不能拮抗其肌松作用，反能加強之；治療劑量并無神經(jīng)節(jié)阻滯作用。琥珀膽堿對喉肌松弛作用較強，靜脈注射適用于氣管內插管等短時手術，靜脈滴注可用于長時間手術。過量可致呼吸肌麻痹，需備有人工呼吸機。中毒時不能用新斯的明解救。 (2) 非除極化型肌松藥(又稱競爭型肌松藥) 這類藥物能與Ach競爭神經(jīng)肌肉接頭的N膽堿受體，能競爭性阻斷Ach的除極化作用，使骨骼肌松弛。抗膽堿酯酶藥可拮抗其肌松作用。該類藥主要有筒箭毒堿、芐基異喹啉類筒箭毒堿、泮庫溴銨、阿曲庫銨、多庫銨、米庫銨和類固醇銨類潘庫銨、哌庫銨、羅庫銨和維庫銨等。筒箭毒堿靜脈注射后3min~6min起效，使快速運動肌如眼部肌肉首先松弛，爾后可見四肢、頸部和軀干肌肉松弛，繼之肋間肌松弛。如劑量加大，最終可致膈肌麻痹，呼吸停止。四、擬腎上腺素藥該類藥物都是通過激動腎上腺素受體而發(fā)揮作用的，其作用方式有：①直接激動受體；②通過促進腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放NA，間接激動受體。擬腎上腺素藥的基本化學結構是β—苯乙胺。根據(jù)化學結構不同將其分為兒茶酚胺和非兒茶酚胺兩大類。該類藥物作用相似，只是在作用方式、受體的選擇性、作用強度以及作用持續(xù)時間上有所不同。根據(jù)藥物對腎上腺素受體亞型的選擇性不同，將擬腎上腺素藥分為三類：①α受體和β受體激動藥，包括腎上腺素、麻黃堿和多巴胺；②主要激動α受體的藥物，包括NA、間羥胺、去氧腎上腺素和甲氧胺；③主要激動β受體的藥物，包括異丙腎上腺素、多巴酚丁胺、沙丁胺醇和特布他林。[藥理作用] 對α受體和β受體均有強大的激動作用。①對心臟：興奮β1受體，加強心肌收縮性，加快傳導，加速心率，提高心肌的興奮性。如劑量大或靜脈注射過快，可引起心律失常。②對血管：主要作用于小動脈及毛細血管前括約肌，以皮膚粘膜血管收縮力最強烈，腎血管也顯著收縮；對腦和肺血管收縮作用微弱；在骨骼肌和肝臟的血管平滑肌上β2受體占優(yōu)勢，使血管舒張；也能舒張冠狀血管。③對血壓：低濃度靜脈滴注可興奮心臟，使心排出量增加，收縮壓升高，舒張壓不變或下降；較大劑量靜脈注射時，使收縮壓和舒張壓均升高。④對平滑?。杭又夤芷交〉摩?受體，發(fā)揮強大的舒張作用。β受體的激動作用可使膀胱逼尿肌舒張；α受體的激動作用使三角肌和括約肌收縮，可引起排尿困難和尿潴留。⑤對代謝：可致肝糖原分解，升高血糖。[臨床應用] ①心臟驟停。用于溺水、麻醉和手術過程中的意外、藥物中毒、傳染病和心臟傳導阻滯等所致的心臟驟停。②過敏性休克。腎上腺素激動α受體，收縮小動脈和毛細血管前括約肌，降低毛細血管的通透性；激動β受體可改善心功能，緩解支氣管痙攣，減少過敏介質釋放，擴張冠狀動脈，可迅速緩解過敏性休克的臨床癥狀。③支氣管哮喘急性發(fā)作。④與局麻藥配伍應用，可增強療效，減少不良反應的發(fā)生。⑤局部止血。不良反應和用藥注意事項。麻黃堿既激動α受體，也激動β受體。其作用方式是：①直接激動受體；②促進NA能神經(jīng)末梢釋放NA，它對心血管系統(tǒng)、支氣管平滑肌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用特點。臨床應用與不良反應。能產(chǎn)生快速耐受性。多巴胺既激動α受體和β受體，也激動多巴胺受體。①對心血管系統(tǒng)，低濃度時主要與位于腎臟、腸系膜和冠脈的多巴胺受體(D1)結合，使血管舒張；高濃度的多巴胺可作用于心臟β1受體，使心肌收縮力加強，心排出量增加；繼續(xù)增加給藥濃度，多巴胺可激動血管的α1受體。②對腎臟，舒張腎血管，使腎血流量增加。臨床應用于各種休克。 NA對α受體有強大的激動作用，對β1受體也有一定的影響，而對β2受體作用甚弱。其藥理作用主要表現(xiàn)在心血管系統(tǒng)，它對心臟、血管和血壓的作用特點。臨床應用、不良反應和用藥注意事項。間羥胺、去氧腎上腺素和甲氧胺的作用特點和臨床應用。異丙腎上腺素對β1受體和β2受體均有強大的激動作用，而對α受體幾無影響。主要藥理作用為:①對心臟：對心臟β1受體具有強大的激動作用，表現(xiàn)為正性肌力和正性頻率作用，加快心率、加速傳導的作用較強，心肌耗氧量明顯增加，對竇房結有顯著興奮作用，也能引起心律失常。②對血管和血壓：對血管有舒張作用，主要是激動β2受體，使骨骼肌血管舒張。③對支氣管平滑?。嚎杉应?受體，舒張支氣管平滑肌。④其他：能增加組織的耗氧量。臨床應用于：①支氣管哮喘，用于控制支氣管哮喘急性發(fā)作，舌下或噴霧給藥，療效快而強。②房室傳導阻滯，治療Ⅱ、Ⅲ度房室傳導阻滯。③心臟驟停，高度房室傳導阻滯或竇房結功能衰竭而并發(fā)的心臟驟停。④感染性休克，適用于中心靜脈壓高、心排出量低的感染性休克。不良反應為心悸、頭暈，易引起心律失常，禁用于冠心病、心肌炎和甲狀腺功能亢進等它對心血管系統(tǒng)、支氣管平滑肌和代謝的作用特點。該藥的臨床應用、不良反應和用藥注意事項。多巴酚丁胺、沙丁胺醇和特布他林的作用特點及臨床應用。 五、抗腎上腺素藥 該類藥物與腎上腺素受體結合后，妨礙神經(jīng)遞質或擬腎上腺素藥與受體的結合，從而拮抗遞質或擬腎上腺素藥的作用。根據(jù)藥物對α受體和β受體的選擇性不同，將其分為α型抗腎上腺素藥(又稱α受體阻斷藥)和β型抗腎上腺素藥(又稱β受體阻斷藥)兩類。α受體阻斷藥根據(jù)它們對α1和α2亞型受體的選擇性不同，將其分為三類：①非選擇性α受體阻斷藥，包括短效的酚妥拉明、妥拉唑啉和長效的酚芐明；②α1受體阻斷藥，如哌唑嗪，主要用于治療高血壓病和頑固性心功能不全；③α2受體阻斷藥，如育亨賓，因作用復雜，無臨床應用意義。 酚妥拉明、妥拉唑啉和酚芐明的作用特點、臨床應用和不良反應。 β受體阻斷藥根據(jù)其對β1和β2亞型受體的選擇性不同，將其分為兩類：①非選擇性β受體阻斷藥，包括普萘洛爾、噻馬洛爾和索地洛爾等；②選擇性β1受體阻斷藥，包括醋丁洛爾、美托洛爾和安莫洛爾等。該類藥物的β受體阻斷作用、內在擬交感活性、膜穩(wěn)定作用和