【正文】 第一單元　緒　言一、藥理學的任務(wù)和內(nèi)容　　（一）藥理學的任務(wù)與內(nèi)容　?。菏茄芯克幬锱c機體間相互作用規(guī)律的一門學科 　?。骸　。?）藥效學，主要研究藥物對機體的作用及其規(guī)律，闡明藥物防治疾病的機制。　?。?）藥動學，主要研究機體對藥物處置的過程。包括藥物在機體內(nèi)的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化（或稱代謝）、排泄及血藥濃度隨時間而變化的規(guī)律。　?。ǘ┧幚韺W的研究方法　　　　①采用健康、不麻醉動物進行藥效學、藥代動力學研究；　　②采用麻醉動物研究藥物對器官、系統(tǒng)的影響；　?、鄄捎秒x體動物器官、組織、細胞或細胞器等進行“離體實驗”或“試管試驗”　　　二、新藥的藥理學　　　?。?）主要藥效學；　?。?）一般藥理學：對呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響；　?。?）毒理學研究：急性毒性、長期毒性；一般毒性；特殊毒理：致癌、致畸、致突變；　?。?）藥動學（藥代研究）?！　　　∩鲜星啊　。?）I期臨床試驗：20～30例健康志愿者進行初步的藥理學及人體安全性試驗，觀察人體對新藥的耐受程度和藥代動力學。目的：為制定臨床給藥方案提供依據(jù)?！　。?）II期臨床試驗：隨機雙盲對照試驗，病例不少于100例。目的：觀察新藥的有效性和安全性，推薦臨床給藥劑量。　?。?）Ⅲ期臨床試驗：上市前的多中心臨床試驗，病例不少于300例。目的：對新藥的有效性和安全性進行社會性考察。　　上市后　?。?）Ⅳ期臨床試驗（售后調(diào)研）：上市后監(jiān)測，長期廣泛考察藥物的有效性和安全性，發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。第二單元　藥效學一、藥物的基本作用　?。ㄒ唬┧幬镒饔眯再|(zhì)和方式　　　　（1）藥物作用：是指藥物與機體組織間的原發(fā)（初始）作用。（2）藥物作用的基本表現(xiàn)　?、倥d奮：功能提高，活動增強?！　、谝种疲汗δ芙档停顒訙p少。　　　?。?）局部作用　?。?）全身作用：吸收作用，系統(tǒng)作用。　?。ǘ┧幬镒饔玫倪x擇性和兩重性　　　?。?）概念：藥物有選擇地作用于機體的某些組織、器官，對其他組織無影響或影響小?！　。?）意義：是臨床選藥的依據(jù)。選擇性高，藥理活性高，療效好　?。?）選擇性是相對的。(鎮(zhèn)靜催眠藥)　　（1）治療作用： ①對因治療；②對癥治療。 　　（2）不良反應(yīng)：①副作用：藥物本身固有的，在治療劑量下出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的反應(yīng)。選擇性低的藥物副作用多見。 　　②毒性反應(yīng)：藥物劑量過大或用藥時間過長所引起的機體損傷性反應(yīng)?！　〖毙远拘裕河盟幒罅⒓闯霈F(xiàn)。多損害循環(huán)、呼吸和神經(jīng)系統(tǒng)?！　÷远拘裕洪L期用藥后出現(xiàn)。多損害肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌。包括“三致”?！　、圩儜B(tài)反應(yīng)：少數(shù)免疫反應(yīng)異?；颊?，受某些藥物刺激后發(fā)生的免疫異常反應(yīng)。　　與毒性反應(yīng)的區(qū)別：與劑量和療程無關(guān)；與藥理作用無關(guān)；不可預(yù)知?！　、芎筮z效應(yīng)：停藥后，血藥濃度降到閾濃度以下時殘存的效應(yīng)。⑤繼發(fā)作用：藥物治療作用所引發(fā)的不良后果。　?、拗禄饔茫河绊懪咛サ恼０l(fā)育而引起畸胎。在懷孕的頭三個月內(nèi)用藥應(yīng)特別謹慎。 　　二、受體理論（一）受體的概念　?。菏谴嬖谟诩毎?、細胞漿或細胞核上的大分子化合物（如蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)等）能與特異性配體（藥物、遞質(zhì)、激素、內(nèi)源性活性物質(zhì)）結(jié)合并產(chǎn)生效應(yīng)。　?。号c受體結(jié)合的特異性物質(zhì)稱?！　。菏荏w上能與配體相結(jié)合的活性基團。 　?。ǘ┦荏w的特性　　、競爭性　　　　　　　　　　　　　　　　　　　?。ㄈ┦荏w的類型　　根據(jù)受體在靶細胞上存在的位置或分布分類：3類　　　?。?）如膽堿受體、腎上腺素受體、多巴胺受體、阿片（內(nèi)阿片肽）受體、組胺受體及胰島素受體等；　?。?）受體除分布于突觸后膜外，有些也分布于突觸前膜。突觸前膜與突觸后膜受體對藥物的親和力、敏感性和生理功能不同?！　。何挥诎屑毎陌麧{內(nèi)，如腎上腺皮質(zhì)激素受體、性激素受體等?！　。何挥诎屑毎募毎藘?nèi)，如甲狀腺素受體存在于細胞漿或細胞核內(nèi)?！　「鶕?jù)受體蛋白的結(jié)構(gòu)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的機制分類　?。菏荏w直接與離子通道相偶聯(lián)，配體與其結(jié)合后迅速引起細胞膜的電位變化而產(chǎn)生效應(yīng)。如GABA受體?！　。菏荏w與配體結(jié)合后，通過G蛋白改變細胞內(nèi)第二信使的濃度，將信號傳遞至效應(yīng)器而產(chǎn)生生物效應(yīng)?！　。簽榭缒さ鞍?，胞外部分與配體結(jié)合，胞內(nèi)部分含有酪氨酸激酶活性或與酪氨酸激酶偶聯(lián)。如胰島素、生長因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子受體等。　?。杭毎麧{或細胞核內(nèi)，也稱核受體。其配體多為親脂性小分子化合物，如甾體激素（腎上腺皮質(zhì)激素、性激素）、甲狀腺素?！　。ㄋ模┦荏w調(diào)節(jié)　　概念：受體與配體作用，其有關(guān)的受體數(shù)目和親和力的變化稱受體調(diào)節(jié)?！　。ㄋp性調(diào)節(jié)）和向上調(diào)節(jié)（上增性調(diào)節(jié)）　　（1）向下調(diào)節(jié)：長期使用激動劑，如用異丙腎上腺素治療哮喘，可使受體數(shù)目減少，療效逐漸下降?！　。?）向上調(diào)節(jié)：長期使用拮抗劑，如用普萘洛爾可出現(xiàn)受體數(shù)目增加，突然停藥，可引起反跳現(xiàn)象，表現(xiàn)為敏感性增高?！　　　。?）同種調(diào)節(jié)：配體作用于其特異性受體，使自身的受體發(fā)生變化?！　。?）異種調(diào)節(jié)：配體作用于其特異性受體，對另一種配體的受體產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。三、藥效學概述　?。ㄒ唬┳饔糜谑荏w的藥物　　　　（1）激動劑（agonist）：有親和力、有內(nèi)在活性；　　拮抗劑（antagonist）：有親和力、沒有內(nèi)在活性?！　。?）部分激動劑（partial agonist）：有親和力、內(nèi)在活性不強?！　　　。?）競爭性拮抗劑：①雖具有較強的親和力，能與受體結(jié)合，但缺乏內(nèi)在活性，結(jié)合后非但不能產(chǎn)生效應(yīng)，同時由于占據(jù)受體而拮抗激動劑的效應(yīng)，但可通過增加激動劑濃度使其達到單用激動劑時水平；②拮抗劑與激動劑相互競爭與受體結(jié)合，可降低激動劑與受體結(jié)合的親和力，但不降低內(nèi)在活性?！　。?）非競爭性拮抗：①拮抗劑與激動劑雖不爭奪相同的受體，但它與受體結(jié)合后可妨礙激動劑與特異性受體結(jié)合；或非競爭性拮抗劑與激動劑爭奪同一受體，但由于共價鍵作用，與受體結(jié)合比較牢固，呈不可逆性，妨礙激動劑與特異性受體結(jié)合；②拮抗劑可降低激動劑與受體結(jié)合的親和力、內(nèi)在活性。（二）藥物作用機制　　　?。?）.　　結(jié)構(gòu)特異性藥物與機體生物大分子（如酶和受體）功能基團結(jié)合而發(fā)揮作用，大多數(shù)藥物屬于此類?！　、偻ㄟ^對受體的激動或拮抗，如腎上腺素激動α受體；　　②影響遞質(zhì)釋放或激素分泌，如麻黃堿除興奮受體外，還可促使去甲腎上腺素釋放，大劑量的碘抑制甲狀腺素的釋放；　?、塾绊懽陨砘钚晕镔|(zhì)，如阿司匹林影響前列腺素合成；　?、苡绊懨富钚裕玎Z酮類影響DNA回旋酶活性而抗菌；　?、萦绊戨x子通道，如局麻藥抑制Na+通道。　?。ㄈ┧幬锏臉?gòu)效關(guān)系與量效關(guān)系　?。核幬锏慕Y(jié)構(gòu)與藥理活性或毒性之間的關(guān)系稱為構(gòu)效關(guān)系?！　。?）化學結(jié)構(gòu)相似的藥物可通過同一機制發(fā)揮作用，引起相似或相反的效應(yīng)?！　。?）藥物結(jié)構(gòu)的改變（3）影響藥物的理化性質(zhì)，影響藥效乃至毒性?！　。?）藥物作用的特點取決于藥物小分子與生物大分子之間生化反應(yīng)的專一性，而后者又取決于藥物的化學結(jié)構(gòu)　　　?。?）量效關(guān)系曲線　?、偎幬镏挥羞_到最小有效劑量才能起效；　?、谠谝欢ǚ秶鷥?nèi)藥物劑量與效應(yīng)成正比；　?、茉谛?yīng)為50%最大效應(yīng)時，機體對藥物反應(yīng)最敏感；　?、菪埽寒a(chǎn)生最大效應(yīng)的能力；　　⑥效價：產(chǎn)生一定效應(yīng)的劑量差別；　　⑦ED50：半數(shù)有效量；　?、郥D50 和LD50?！　。?）從量效關(guān)系曲線看親和力、內(nèi)在活性　?。?）劑量的概念　?、匍搫┝考醋钚∮行Я俊　、谟行Я俊　、圩钚≈卸玖俊　、苤卸玖俊　、葜滤懒浚╨ethal dose）；　?、迾O量：出現(xiàn)療效的最大劑量稱為極量，是安全用藥的最大限度。　?。?）治療指數(shù)（TI，therapeutic index）：LD50/ED50；TI越大，越安全?！　。?）安全指數(shù)：LD5/ED95；　?。?）安全界限：（LD1ED99）／ED99；　?。?）安全范圍：最小有效量和最小中毒量之間的距離?！　∷摹⒂绊懰幬镄?yīng)的因素　?。ㄒ唬C體方面的因素　　：60歲以上老年人的用藥劑量，一般為成年人劑量的3/4左右?！　　　。?）肝功能不全　　①甲苯磺丁脲、氯霉素等，由于肝的生物轉(zhuǎn)化速率減慢，因而作用加強，持續(xù)時間延長；②可的松、潑尼松等需在肝經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后始有效的藥物，則作用減弱；　?、鄄唤?jīng)肝臟轉(zhuǎn)化的藥物使用不受影響，如在肝功能不全時可用氫化可的松或潑尼松龍?！　。?）腎功能不全　?、倌I功能不全致經(jīng)腎臟消除的藥物排泄減慢；　?、诎被擒疹悾嚎敲顾亍c大霉素等；　?、垲^孢唑啉（第一代頭孢菌素類）。　?。?）營養(yǎng)不良　?、偎幬锱c血漿蛋白結(jié)合率降低，血中游離型藥物增多；　?、诟挝⒘ｓw酶活性低、數(shù)量少，藥物代謝減慢；　?、垡蛑窘M織較少，可影響藥物的儲存?！　　　。?）個體差異　?、倭康牟顒e：高敏性和耐受性；　?、谫|(zhì)的差異：免疫反應(yīng)異常　?。?）遺傳因素　?、偕倌晷蛺盒载氀?維生素B12在腸內(nèi)不能吸收　?、谙忍煨匀狈ζ咸烟?磷酸脫氫酶患者對治療量的乙酰水楊酸、奎寧、伯氨喹、磺胺類藥等可引起溶血。　?、郛悷熾乱阴；譃榭齑x型和慢代謝型。慢代謝型者肝中乙?；富钚缘停幒螽悷熾卵帩舛容^高，t1/2延長，顯效較快?！　　　。?）種屬差異　?。?）種族差異：對藥物代謝酶的活性和作用靶點的敏感性有顯著影響?！　、伲追N人中慢代謝型多。　?。ǘ┧幬锓矫娴挠绊憽　　　、偎芤荷┢瑒?；②緩釋制劑 ③控釋制劑是指藥物按零級速率緩慢釋放，使血藥濃度穩(wěn)定在有效濃度水平，產(chǎn)生持久藥效?！　　　、賱┝吭黾?，作用增強；②產(chǎn)生不同作用，如鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥?！　　　、凫o脈注射吸入肌內(nèi)注射皮下注射口服皮膚給藥；③影響作用性質(zhì)：硫酸鎂1〉口服給藥：瀉下作用；2〉注射給藥：抗驚厥（拮抗Ca2+作用）?！　　　、僖话泔埱胺幬蛰^好②有刺激性的藥物，宜飯后服用；③催眠藥宜在臨睡前服用；④腎上腺皮質(zhì)激素一日量早晨一次服用，可減輕對腺垂體抑制的副作用。　　　?。?）耐受性：快速耐受性，交叉耐受性；　?。?）耐藥性，也稱抗藥性；　　（3）藥物依賴性：①生理依賴性②精神依賴?！　　　。?）配伍禁忌　?、佴聝?nèi)酰胺類抗生素可使氨基糖苷類失去抗菌活性；②青霉素在葡萄糖溶液中不穩(wěn)定，易致過敏?！　。?）藥動學相互作用　?、倏顾崴幱绊懭跛嵝运幬镌谖竷?nèi)的吸收；②血漿蛋白結(jié)合率高的藥物合用作用增強，毒性加大?！　。?）藥效學相互作用　?、賲f(xié)同作用：1〉擴血管藥+利尿藥+β受體阻斷劑；2〉SMZ+TMP?！　、谵卓棺饔茫?〉生理性拮抗：阿托品搶救有機磷中毒；2〉化學性拮抗：魚精蛋白解救肝素過量。第三單元　藥動學　　　　藥物體內(nèi)過程包括：吸收，分布，代謝，排泄?！　　　〈x：轉(zhuǎn)化　?。ㄒ唬┧幬锏目缒まD(zhuǎn)運　　方式：被動轉(zhuǎn)運、主動轉(zhuǎn)運和膜動轉(zhuǎn)運?！　　　》绞剑汉唵螖U散、濾過和易化擴散　　（1）簡單擴散：脂溶性擴散　　分子量小、極性小、脂溶性高、非解離型的藥物易于通過生物膜?！　◇w液的pH值影響藥物的解離程度?！　∪跛嵝运幬铮篐A=H++A　　10PHPka = [A]/[HA] = [離子型]/[非離子型]　　弱堿性藥物：BH+=H++B　　10PkaPH = [BH+]/[B] = [離子型]/[非離子型]　　酸性藥物在酸性環(huán)境中解離少，容易跨膜轉(zhuǎn)運。達到擴散平衡時，主要分布在堿側(cè)。　　堿性藥物在堿性環(huán)境中解離少，容易跨膜轉(zhuǎn)運。達到擴散平衡時，主要分布在酸側(cè)。 （2）濾過（3）易化擴散：載體轉(zhuǎn)運，　　:逆流轉(zhuǎn)運，　　特點　　逆差,需載體，耗能，有飽和性，在著競爭性抑制。有特異的選擇性?！　。喊嬇c胞吐（二）藥物的吸收和影響因素　　吸收：藥物從用藥部位進入血液循環(huán)的過程。多數(shù)屬于被動轉(zhuǎn)運過程。　　影響因素：藥物的理化性質(zhì)、給藥途徑和劑型、吸收環(huán)境等。　?。?）理化性質(zhì)：水和脂均不溶的物質(zhì)難以吸收?！　。?）給藥途徑　?、傧牢铡　∥辗绞剑罕粍愚D(zhuǎn)運（脂溶擴散）　　口服給藥：　　主要吸收部位：小腸　　吸收途徑：腸道內(nèi)吸收毛細血管肝門靜脈體循環(huán)　　首過效應(yīng)：如硝酸甘油（首關(guān)效應(yīng)明顯，舌下給藥）　　舌下給藥：經(jīng)口腔粘膜吸收　　特點：速度快，無首過效應(yīng)　　直腸給藥：經(jīng)痔（上/中/下）靜脈吸收入血,首過消除 ＜口服（痔上靜脈經(jīng)肝臟入血）；　　缺點：吸收不規(guī)則、不完全；藥物可對直腸粘膜有刺激　?、谧⑸浣o藥的吸收　　特點：吸收迅速、完全　　吸收方式：簡單擴散，濾過　　影響因素：藥物劑型：水溶液吸收迅速；油劑、混懸劑或植入片吸收慢　　注射部位血流量豐富，吸收快且完全。肌內(nèi)注射＞皮下注射（靜脈給如休克）　?、酆粑牢眨何虢o藥。經(jīng)肺泡上皮細胞或呼吸道粘膜吸收　　特點：速度快，無首過效應(yīng)　　適用的物質(zhì)：小分子脂溶性、揮發(fā)性藥物或氣體。如異丙腎上腺素氣霧劑，環(huán)境污染物如有機磷酸酯類　?、芷つw和黏膜吸收：黏膜＞皮膚　　經(jīng)皮給藥：　脂溶性較高的藥物（透皮吸收）鼻腔給藥：　　特點：吸收面積大，血管豐富，吸收迅速，無首過效應(yīng)；分子量1000吸收迅速。　?。?）吸收環(huán)境　　口服給藥：胃內(nèi)的pH值；胃排空、腸蠕動速度；腸內(nèi)容物多少；內(nèi)容物的性質(zhì)（影響藥物溶解）　　注射給藥：疾病狀態(tài)可能影響注射部位血流　?。ㄈ┧幬锏姆植己陀绊懸蛩亍　　　∮绊懸蛩兀骸　　　∷幬锱c血漿蛋白結(jié)合率是影響藥物在體內(nèi)分布的一種重要因素。大多數(shù)藥物可與血漿蛋白呈可逆性結(jié)合，僅游離型藥物才能轉(zhuǎn)運到作用部位產(chǎn)生效應(yīng)?！　⊙獫{蛋白結(jié)合率的概念　　特性：　　游離型藥物 結(jié)合型藥物　　可逆性：　　飽和性　　競爭性