【正文】 河北省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則 （中藥） 總 則 為加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的管理，規(guī)范醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的研究、申報(bào)與審評，根據(jù)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊管理辦法》（試行）（局令第 20 號(hào)）和國家相關(guān)技術(shù)要求制訂本指導(dǎo)原則 。 本指導(dǎo)原則 適用于河北省內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的 注冊 申請。 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑（以下簡稱制劑） ，是指醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)本單位臨床需要經(jīng)批準(zhǔn)而配制、自用的固定處方制劑。醫(yī)療機(jī)構(gòu)配制的制劑，應(yīng)當(dāng)是市場上沒有供應(yīng)的品種。 省食品藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)本轄區(qū)制劑的審批和監(jiān)督管理工作。 申報(bào)條件： 制劑的申請人應(yīng)當(dāng)是持有《醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)業(yè)許 可證》并取得《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。未取得《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》或者《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》無相應(yīng)制劑劑型的“醫(yī)院”類別的醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以申請醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑，但是必須同時(shí)提出委托配制制劑的申請。接受委托配制的單位應(yīng)當(dāng)是 本省內(nèi) 取得《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》的醫(yī)療機(jī)構(gòu)或者是取得《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)。委托配制的制劑劑型應(yīng)當(dāng)與受托方持有的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》或者《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書所載明的范圍一致。 有下列情形之一的，不得作為制劑申報(bào)： （一）市場上已有供應(yīng)的品種； （二） 含有未經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的活性成份的品種； （三）除變態(tài)反應(yīng)原外的生物制品； （四）中藥注射劑； （五）中藥、化學(xué)藥組成的復(fù)方制劑； （六）麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、放射性藥品； （七）其他不符合國家有關(guān)規(guī)定的制劑。 制劑申報(bào)資料項(xiàng)目 17 項(xiàng) ： 1．制劑名稱及命名依據(jù)。 2．立題目的以及該品種的市場供應(yīng)情況。 3．證明性文件。 4．標(biāo)簽及說明書設(shè)計(jì)樣稿。 5．處方組成、來源、理論依據(jù)以及使用背景情況。 6．配制工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料。 7．質(zhì)量研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 8．制劑的質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn)草案及起草說明。 9．制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)資料。 10．樣品的自檢報(bào)告書。 11．輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 12．直接接觸制劑的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 13．主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 14．急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 15．長期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 16．臨床研究方案。 17．臨床研究總結(jié)。 另需要附上《醫(yī)療機(jī)構(gòu)注冊申請表》 制劑注冊申報(bào)分為申報(bào)臨床研究和申報(bào)配制兩個(gè)階段。申報(bào)臨床研究報(bào)送資料項(xiàng)目 116；申報(bào)配制報(bào)送資料項(xiàng)目 17，并同時(shí)報(bào)送按復(fù)核后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所作的連續(xù) 3 批樣品的自檢報(bào) 告書。 醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑（以下簡稱中藥制劑）部分資料免報(bào)條件： 符合“根據(jù)中醫(yī)藥理論組方，利用傳統(tǒng)工藝配制（即制劑配制過程沒有使原組方中治療疾病的物質(zhì)基礎(chǔ)發(fā)生變化的），且該處方在本醫(yī)療機(jī)構(gòu)具有 5 年以上（含 5 年）使用歷史”中藥制劑，可免報(bào) 資料項(xiàng)目 13－ 17。 利用傳統(tǒng)工藝配制是指配制工藝與傳統(tǒng)工藝基本一致，包括中藥飲片經(jīng)粉碎或僅經(jīng)水提取制成的酒劑、酊劑。 該處方在本醫(yī)療機(jī)構(gòu)具有 5 年以上（含 5 年）使用歷史是指能夠提供在本醫(yī)療機(jī)構(gòu)連續(xù)使用 5 年以上的文字證明資料，并提供 100 例以上相對完整的臨床病例和臨 床觀察總結(jié)。文字證明資料包括醫(yī)師處方、科研課題記錄、臨床調(diào)劑記錄、病例檔案、診療手冊、成果申報(bào)、發(fā)表論文、專利申請受理等能夠證實(shí)該組方絕大多數(shù)藥味及用量的歷史文字資料。相對完整的臨床病歷是指病情診斷正確，處方藥味、用量相對穩(wěn)定，能夠反映用藥安全、療效確切，有一定階段的臨床病歷資料，原始病歷資料及有關(guān)證明性材料應(yīng)齊全、可核查。臨床觀察總結(jié)應(yīng)包括背景、目的、病例選擇標(biāo)準(zhǔn)、治療方案、觀測指標(biāo)、療效判斷標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)果判斷、結(jié)論等部分。 符合“根據(jù)中醫(yī)藥理論組方，利用傳統(tǒng)工藝配制，處方中各味藥材（飲片）符合規(guī)定， 急毒性試驗(yàn)未見明顯毒性反應(yīng)，且臨床實(shí)際用藥期為 1 周以內(nèi)（藥品說明書中規(guī)定明確，且符合臨床治療規(guī)律）”的中藥制劑，可免報(bào) 資料項(xiàng)目 15。 處方中各味藥材（飲片）符合規(guī)定是指：處方組成不含有法定標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)識(shí)有毒性的藥材；處方組成不含有現(xiàn)代毒理學(xué)證明有毒性的藥材（申請免報(bào)長毒性實(shí)驗(yàn)時(shí)，須提交權(quán)威部門近 10 年的文獻(xiàn)檢索報(bào)告。檢索方式：毒性 +藥材 A 或藥材 B 或藥材 C……）；處方組成不含十八反、十九畏配伍禁忌；處方中的藥味用量不超過藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。 本指導(dǎo)原則基本內(nèi)容部分為五個(gè)部分 ： 一、中藥制劑申報(bào)資料的撰寫要求 二、中藥制 劑配制工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則 三、中藥制劑質(zhì)量及穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 四、中藥制劑臨床前藥效學(xué)與安全性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 五、中藥制劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 一、中藥制劑申報(bào)資料的撰寫要求 本撰寫要求是 根據(jù) 國家食品藥品監(jiān)督管理局 《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊管理辦法》（試行） （局令第 20號(hào)） 的有關(guān)要求，結(jié)合《 河北 省 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊管理辦法(試行 )實(shí)施細(xì)則 》中藥制劑研發(fā)的實(shí)際情況而制訂。其目的是指導(dǎo)注冊申請人系統(tǒng)整理總結(jié)試驗(yàn)數(shù)據(jù)及資料，按規(guī)定格式撰寫申報(bào)資料，使其邏輯清楚，結(jié)構(gòu)合理，重 點(diǎn)突出，以便對申報(bào)品種進(jìn)行綜合分析與評價(jià)，得出科學(xué)、客觀的結(jié)論。 （一）申報(bào)資料的撰寫原則 1．真實(shí)、客觀、可信原則：中藥制劑申報(bào)資料的撰寫必須貫徹真實(shí)、客觀、可信原則，力求系統(tǒng)反映中藥制劑研究開發(fā)的實(shí)施過程，真實(shí)客觀整理各項(xiàng)試驗(yàn)數(shù)據(jù)及技術(shù)參數(shù)，以及采用的文獻(xiàn)資料。 2．科學(xué)與合理的原則：中藥制劑申報(bào)資料的撰寫應(yīng)體現(xiàn)“科學(xué)與合理”的原則，重點(diǎn)突出反映中藥制劑安全性、有效性、質(zhì)量可控性的相關(guān)內(nèi)容及數(shù)據(jù)。 3．規(guī)范、完整原則：中藥制劑申報(bào)資料的撰寫整理應(yīng)當(dāng)規(guī)范、完整。文字使用中文簡化字，術(shù)語、符號(hào)等應(yīng)使用中醫(yī)或 有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范化用語。 4．具體問題具體分析原則：中藥制劑的研發(fā)與評價(jià)是一個(gè)復(fù)雜、科學(xué)的系統(tǒng)工程，應(yīng)具體問題具體分析，以科學(xué)試驗(yàn)為依據(jù)，為各種研究結(jié)論提供有效的支持。 （二）申報(bào)資料的格式要求 統(tǒng)一用 A4幅面紙張打印或復(fù)印，字號(hào)一般采用簡體中文 4～ 5號(hào)，每一 項(xiàng) 申報(bào)資料必須有封面及內(nèi)容，并單獨(dú)裝訂。封面必須標(biāo)明資料項(xiàng)目編號(hào)、制劑名稱、資料項(xiàng)目名稱、試驗(yàn)單位名稱（蓋章）、試驗(yàn)單位地址、試驗(yàn)單位聯(lián)系電話、試驗(yàn)負(fù)責(zé)人姓名（簽字）、試驗(yàn)人員、試驗(yàn)起止日期、原始資料保存地點(diǎn)、聯(lián)系人姓名、聯(lián)系人電話（含手機(jī)）、注冊申請人 （蓋章）（ 資料封面 格式見附件 1）。每套資料用牛皮紙袋封裝，封袋上標(biāo)明制劑名稱、申報(bào)階段（臨床研究、 配制 ）、注冊分類（新制劑 ）、規(guī)格、注冊申請人、聯(lián)系人、聯(lián)系電話（含區(qū)號(hào)）、手機(jī)號(hào)碼、地址、郵政編碼、注明為原件或復(fù)印件（ 資料封袋 格式見附件 2）。 （三） 各項(xiàng)申報(bào)資料的撰寫要求 1．制劑名稱及命名依據(jù) （ 包括中文名 、 漢語拼音名 ） 。 遵循《中國藥品通用名稱命名原則》相關(guān)規(guī)定；明確、簡短、科學(xué)，做到一藥一名；名稱須含有明確的劑型，且劑型應(yīng)放在名稱之后；不應(yīng)采用人名、地名、代號(hào)命名，如：強(qiáng)肝靈 1號(hào)等；不應(yīng) 采用容易混淆、誤解或夸大療效、帶有封建迷信特色的用語，如：中華肝靈膠囊、秘制舒肝丸、媚靈丸等；一般不采用“復(fù)方”二字命名，且字?jǐn)?shù)不超過 8 個(gè)字；不得與已上市的國家藥品名稱重復(fù)；漢語拼音按中國漢字改革委員會(huì)的規(guī)定拼音，不用音標(biāo)符號(hào)，藥名較長者按音節(jié)分為兩組，劑型為一組拼音。 中藥材、中藥飲片或中藥提取物加劑型命名。例如：三七片。 采用處方內(nèi)主要藥材名稱的縮寫加劑型命名。例如：葛根芩連片 —葛根、黃芩、黃連… ；采用主要功能加劑型命名。例如 ：補(bǔ)中益氣丸等；采用主要藥材名和功能結(jié)合并加劑型命名。例如：牛黃清心丸 —牛黃、當(dāng)歸等，清心化痰，鎮(zhèn)驚祛風(fēng)；采用藥味數(shù)與主要藥材名或藥味數(shù)與功能結(jié)合加劑型命名。例如：六味地黃丸、十全大補(bǔ)丸等；由兩味藥材組方者，采用方內(nèi)藥物劑量比例加劑型命名。例如：九一散 —石膏（煅） 900g、紅粉 100g；采用象形比喻結(jié)合劑型命名。例如：玉屏風(fēng)散 ； 采用主要藥材和藥引結(jié)合并加劑型命名。例如：川芎茶調(diào)散 —川芎等，茶水沖服 。 命名時(shí)應(yīng)查詢國家食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站（ 數(shù)據(jù)庫和 河北 省食 品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn) 的 制劑品種目錄 ， 不應(yīng)與已上市藥品和省 局已批準(zhǔn)的制劑名稱重復(fù) 。 中藥制劑不得另起商品名。 立題目的應(yīng)著重闡述研發(fā)品種的臨床需 求 的合理性、創(chuàng)新性 和現(xiàn)有藥物 應(yīng)用的局限性等。 申 報(bào)資料一般可從品種基本情況 、 立題背景 、 有關(guān)該品種的知識(shí)產(chǎn)權(quán)等情況 、該品種或 類同品種的市場供應(yīng)情況、綜合分析及參考文獻(xiàn)幾方面來撰寫。 品種基本情況 一般應(yīng)包括 中藥 制劑名稱 （ 通用名、漢語拼音 ） ，處方組成，功能主治，用法用量，主要不良反應(yīng)等的概述 。 申報(bào)臨床 研究 時(shí)，應(yīng)闡述擬用于臨床 的功能主治及用法用量 ； 申報(bào)配制時(shí)，應(yīng)標(biāo)明臨床研究的批件號(hào)及批準(zhǔn)時(shí)間、臨床 批件中 “審批結(jié)論”具體內(nèi)容及完成情況 等。 立題背景 一般應(yīng)包括簡述擬定功能主治（適應(yīng)癥）的臨床特點(diǎn)，適應(yīng)癥可能的病因病機(jī)或發(fā)病機(jī)理、流行病學(xué)、危害性、臨床表現(xiàn)和預(yù)后。簡述擬定適應(yīng)癥的治療現(xiàn)狀及常用治療藥物，包括該適應(yīng)癥目前常用的治療方法（藥物和非藥物）及對藥物治療的需求。簡述目前常用治療藥物的情況 ，說明各類藥物的處方組成、功能主治、臨床作用特點(diǎn)， 存在的主要不良反應(yīng)以及臨床應(yīng)用的局限性。簡述申報(bào)品種的科學(xué)依據(jù)、臨床意義和定位，如有效性、 安全性、耐受性、依從性等方面的特點(diǎn)。簡述 該品種國內(nèi)是否有研究報(bào)道，是否有獲得制劑批準(zhǔn)文號(hào)等其他與立題有關(guān)的背景資料。對上述資料進(jìn)行綜合分析，進(jìn)一步闡明開發(fā)該品種的立題背景、科學(xué)依據(jù)和目的。 國內(nèi)有關(guān)該品種的知識(shí)產(chǎn)權(quán)等情況 簡述與申報(bào)品種有關(guān)的專利情況，包括專利申請、授權(quán)、期限、 法律狀態(tài)等。明確申報(bào)品種是否涉及侵權(quán)問題，是否存在知識(shí)產(chǎn)權(quán)障礙 ，需要提供該品種與已有國家標(biāo)準(zhǔn)的處方不同及市場無供應(yīng)情況的保證書。 該品種或 類同品種的市場供應(yīng)情況 應(yīng) 闡述類同品種的市場供應(yīng)情況，包括標(biāo)準(zhǔn)收載情況，國家食品藥品監(jiān)督管理 局的批準(zhǔn)情況 等 ；還應(yīng)當(dāng)就處方組成、功能主治，與國家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載的功能主治類似品種進(jìn)行比較。 綜合分析 在上述對申報(bào)品種立題背景、知識(shí)產(chǎn)權(quán)情況、市場供應(yīng)情況分別闡述的基礎(chǔ)上，從安全性、有效性、質(zhì)量可控性 、臨床定位、 臨床應(yīng)用的效益 /風(fēng)險(xiǎn)比 、 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等方面對申報(bào)的品種進(jìn)行綜合分析與評價(jià)，進(jìn)一步闡明申報(bào)品種的立題目的。 參考文獻(xiàn) 按文中引用的順序列出有關(guān)的參考文獻(xiàn) 目錄 ， 必要時(shí) 附原文。 3．證明性文件 證明性文件包括： （ 1） 《醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證》復(fù)印件、《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》復(fù)印件 。 委托配制中藥制劑 的，還應(yīng)提 供 雙方簽訂的委托配制合同 復(fù)印件 、制劑配制單位《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》或《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書復(fù)印件。 （ 2）制劑或者使用的處方、工藝等的專利情況及其權(quán)屬狀態(tài)說明，以及對他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的保證書 。 （ 3） 使用 的中藥材 或中藥飲片 提供來源證明文件，包括： 銷售發(fā)票、 藥材產(chǎn)地、 檢驗(yàn)報(bào)告書 、供貨協(xié)議 、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 等資料復(fù)印件 ； 若 實(shí)施批準(zhǔn)文號(hào)管理的中藥材或者中藥飲片 需提合法來源 資質(zhì) 復(fù)印件 。 （ 4）直接接觸制劑的包裝材料和容器的注冊證書復(fù)印件 。 （ 5）《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑臨床研究批件》復(fù)印件，申報(bào)臨床研究不提供 。 4．標(biāo) 簽及說明書設(shè)計(jì)樣稿 中藥制劑說明書及標(biāo)簽按 國家食品藥品監(jiān)督管理局 《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》撰寫和設(shè)計(jì)。說明書及標(biāo)簽應(yīng)分頁打印，可不提供彩稿，待批準(zhǔn) 后 設(shè)計(jì)彩稿備案。 中藥制劑說明書：至少應(yīng)有 警示語、 【 藥品 名稱】、【成 份 】、【性狀】、【功能主治】 （或【適應(yīng)癥】） 、【規(guī)格】、【用法用量】、【不良反應(yīng)】、【禁忌】、【注意事項(xiàng)】、【貯藏】、【包裝】、【有效期】、【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】、【批準(zhǔn)文號(hào)】、【配制單位】等項(xiàng)，其中【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】、【批準(zhǔn)文號(hào)】核準(zhǔn)后填寫。 其余【孕婦及哺乳期婦女用藥】、【兒童用藥】、【老年用藥】、【藥物相 互作用】、【臨床試驗(yàn)】、【藥理毒理】、【藥代動(dòng)力學(xué)】依據(jù)各品種情況填寫，如 未進(jìn)行該項(xiàng)相關(guān)研究，可不列 該項(xiàng)目。 中藥制劑的功能主治的表述一般使用中醫(yī)術(shù)語、中醫(yī)病名。 外用制劑在說明書的右上角標(biāo)明專用標(biāo)識(shí) “外 ”，內(nèi)服制劑則不標(biāo) 。對于既可內(nèi)服，又可外用的中藥制劑，可不標(biāo)注外用藥品標(biāo)識(shí) 。 警示語“請仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用”應(yīng)在說明書標(biāo)題下以醒目的黑體字注明。 【成 份 】 應(yīng) 列出全部藥味及輔料。【包裝】必須列出藥包材和包裝規(guī)格，藥包材 按 照藥包材注冊證的名稱填寫 ，包裝規(guī)格一般指最小包裝的規(guī)格 。 【有效期】應(yīng)以月為單位表述。 【 藥品 名稱】、【性狀】、【功能主治】、【規(guī)格】、 【用法用量】、 【貯藏】按 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容填寫?！静涣挤磻?yīng)】、【禁忌】、【注意事項(xiàng)】依據(jù)各品種情況填寫， 尚不清楚的 則標(biāo)明 “尚不明確 ”。【配制單位】填寫單位名稱、 配制 地址、 郵政編碼、電話號(hào)碼、傳真號(hào)碼。如為委托配制，應(yīng) 在【委托配制單位】項(xiàng)下填寫配制單位名稱。 在說明書的下面標(biāo)明 “本制劑僅限本醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用 ”。 含毒性中藥飲片中成藥品種按照國家局《關(guān)于修訂含毒性中藥