【正文】 消化道腫瘤化療 概 況 ? 消化道腫瘤占全部腫瘤的發(fā)病率和死亡率的 50% 以上 ? 除手術(shù)以外 , 化療仍是消化道腫瘤治療的重要手段 之一 ? 化療僅起中等作用 (結(jié)直腸癌 , 胃癌 )或起很小作用 (肝癌 ,胰腺癌 ) 消化道腫瘤化療 ? 惡性腫瘤化療的細(xì)胞動力學(xué) ? 抗腫瘤藥物分類 ? 消化道腫瘤的化療方式 ? 化療的實施 ? 實體瘤的療效標(biāo)準(zhǔn) ? 化療毒性作用及處理 ? 化療的禁忌癥 ? 化療方案簡介 惡性腫瘤細(xì)胞增殖動力學(xué) S G2 G1 M G0 死亡 暫不分裂的細(xì)胞 (腫瘤復(fù)發(fā)根源 ) 增殖周期中細(xì)胞 (使腫瘤增大 ) 無增殖能力細(xì)胞 hs~ds 2~30h 2h 1~2h 抗腫瘤藥物的分類 ? 傳統(tǒng)分類法 ? 從細(xì)胞動力學(xué)角度分類 傳統(tǒng)分類法 ? 烷化劑 : 具有活潑的基團(tuán) ,可取代各種親核基團(tuán) ,發(fā)生烷化作用 ,從而殺傷細(xì)胞 . 氮芥類及其衍生物 環(huán)磷酰胺、氮芥、消瘤芥 亞硝脲類 卡氮芥、環(huán)己亞硝脲、甲環(huán)亞硝脲 乙烯亞胺類 塞替派及三亞胺嗪 甲烷磺酸酯類 馬利蘭 甲基化劑 丙卡巴肼、達(dá)卡巴嗪 ?；瘎? 乙亞胺、丙亞胺 ? 抗代謝藥物 : 為細(xì)胞生理代謝的結(jié)構(gòu)類似物，干擾細(xì)胞正常代謝過程，抑制細(xì)胞增殖 . 葉酸拮抗劑 甲氨碟呤 嘧啶拮抗劑 5氟尿嘧啶、阿糖胞苷、 5氟尿嘧啶脫氧核苷 嘌呤拮抗劑類 巰基嘌呤、磺硫嘌呤鈉、 6硫鳥嘌呤 傳統(tǒng)分類法 ? 抗生素類 : 放線菌素類 放線菌素 D、 C 光神霉素類 普卡霉素、色霉素 A3 蒽環(huán)類抗生素 阿霉素、柔紅霉素、吡柔比星 絲裂霉素類 絲裂霉素 博萊霉素類 博萊霉素、平陽霉素 其它 鏈脲菌素，鏈黑霉素 傳統(tǒng)分類法 ? 植物類： 可抑制 RNA合成，與細(xì)胞微管蛋白結(jié)合，阻止微小管的蛋白裝配，干擾增殖細(xì)胞的紡錘體的生成，從而抑制有絲分裂，導(dǎo)致細(xì)胞死亡 . 長春堿類 長春花堿、長春新堿、長春花堿酰胺 三尖杉脂堿類 三尖杉堿、高三尖杉脂堿 喜樹堿類 喜樹堿、羥基喜樹堿、依立替康、拓?fù)涮婵? 紫杉醇類 紫杉醇及多烯紫杉醇 鬼臼毒素類 鬼臼噻吩甙及鬼臼乙叉甙 苦木內(nèi)脂類 雅膽子素 多糖類 蕓芝多糖、香菇多糖 其它 美登素、欖香烯乳、康萊特 傳統(tǒng)分類法 ? 激素類： 雌激素 已烯雌酚、炔雌醇 孕激素 甲羥孕酮、甲地孕酮 抗雌激素 他莫昔酚、羥三苯氧胺 腎上腺皮質(zhì)激素 ? 其它 : 鉑類化合物 順鉑、卡鉑及草酸鉑 去甲斑螯素 從細(xì)胞動力學(xué)角度分類 ? 細(xì)胞周期非特異性藥物 (CCNSA) ? 細(xì)胞周期特異性藥物 (CCSA) 細(xì)胞周期非特異性藥物 ? 能殺死各時相的細(xì)胞 ,包括 G0期 ? 烷化劑、抗癌抗生素和激素類 ? 也可能對細(xì)胞周期中的某一時相有更為突出的影響 ? 作用特點是呈劑量依賴性 ? 大劑量間隙給藥 細(xì)胞周期特異性藥物 ? 殺傷處于增殖期的細(xì)胞， G0期細(xì)胞對其不敏感 ? 在增殖期細(xì)胞中， S期和 M期細(xì)胞對其更為敏感 ? 包括抗代謝藥（ S期）和植物堿類藥（ M期） ? 作用特點是呈給藥時機(jī)依賴性 ? 小劑量持續(xù)給藥 化療藥物對腫瘤細(xì)胞的殺傷都服從一級動力學(xué)的原理 ,即只能按一定比例而不能全部殺死腫瘤細(xì)胞 消化道腫瘤化療方式 ? 全身化療 晚期或播散性癌癥的全身化療包括治療性和姑息性化療 輔助化療 : 指在采取有效的局部治療 (手術(shù)或放療 )后 ,主要針對可能的微小轉(zhuǎn)移，防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移所進(jìn)行的化療 。 通常在手術(shù)后 4周開始 新輔助化療：指局限性腫瘤可使用局部治療手段者，在術(shù)前或放療前先期使用化療 消化道腫瘤化療方式 ? 局部化療 腔內(nèi)化療 動脈內(nèi)安置植入式皮下給藥裝置 /導(dǎo)管介入的區(qū)域性灌注化療 經(jīng)肝門靜脈植管化療 肝動脈化療 (TAI)及肝動脈栓塞 (TAE) 瘤體內(nèi)注射化療 化療的實施 ? 單劑化療 小劑量持續(xù)給藥 : 細(xì)胞周期特異性藥物作用特點呈給藥時機(jī)依賴性 。 殺傷腫瘤細(xì)胞的效果也與劑量呈正比 ,但達(dá)到一定劑量往往不再提高療效 . 此種治療方式的療效較低 ,很少見到完全緩解 ,易產(chǎn)生耐藥性 ,已被聯(lián)合化療所替代 . 周期性及間隙性大劑量給藥 : 細(xì)胞周期非特異性藥物的作用特點呈劑量依賴性 ,即療效與劑量呈正比 . 優(yōu)點 : 藥物強(qiáng)有力地殺傷腫瘤細(xì)胞的同時 ,使宿主在兩個治療間隙中得到恢復(fù) .從而提高療效 ,減少毒性 . 注意點 : 有效 劑量與毒性劑量差的范圍很小 化療的實施 ? 聯(lián)合化療 是指兩種或兩種以上的不同種類的抗癌藥物的聯(lián)合應(yīng)用 ,旨在取得多種藥物殺傷細(xì)胞的協(xié)同作用 ,減少或延緩耐藥性的出現(xiàn) ,分散毒性出現(xiàn)的時間及靶器官 ,而使毒性不增加或減低 . 聯(lián)合化療 原理 ? 藥物作用的相加或互補(bǔ) 同時應(yīng)用多種藥物抑制某一酶系中前后互應(yīng)的多種酶 ,而阻斷生物合成的多種不同的部位 ,稱序貫阻斷 用多種藥物同時阻斷兩種或多種酶系對同一代謝的生物合成 ,稱同時阻斷 . 多種藥物中某種藥物阻斷合成大分子酶的活性 ,而另外的藥物破壞大分子的結(jié)構(gòu) ,稱互補(bǔ)抑制 . 如 : 阿糖胞苷 大分子酶的活性 烷化劑 大分子的結(jié)構(gòu) 第一種藥物進(jìn)入機(jī)體后 ,可使細(xì)胞攝入第二種藥物的量增加 . 如 長春新堿 可使 甲氨碟呤 進(jìn)入細(xì)胞的量增加 聯(lián)合化療 原理 ? 減低毒性作用 是提高化療療效重要的關(guān)鍵問題之一 . 途徑 : ? 幾種藥物毒性作用的靶器官不同 . ? 即使幾種藥物的毒性作用于同一靶器官 ,但毒性作用的時間不同 ,而不增加靶器官的毒性作用的強(qiáng)度 . ? 毒性作用的相互消除或減弱 . 四氫葉酸可使大劑量甲氨蝶蛉的毒性消除 巰基化合物可降低烷化物的毒性 聯(lián)合化療 原理 ? 細(xì)胞動力學(xué)與聯(lián)合用藥 腫瘤細(xì)胞對抗癌藥物的敏感性與其所處的細(xì)胞周期的時項密切相關(guān) . 細(xì)胞周期特異性藥物的時相特異性各異 。細(xì)胞周期性非特異性藥物在殺傷所有時相的瘤細(xì)胞的同時 ,其中一些藥物又對某一時相的細(xì)胞具有更強(qiáng)的敏感性 . 聯(lián)合用藥 具殺傷作用的細(xì)胞周期的時相和強(qiáng)度 聯(lián)合化療 原理 ? 腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性與聯(lián)合用藥 異質(zhì)性 : 即一個原發(fā)灶的腫塊由不同細(xì)胞亞群組成 ,各個不同細(xì)胞亞群的藥物敏感性不同 . “天然抗藥性 ” 單一藥物治療往往只能殺滅其中敏感的瘤細(xì)胞亞群 ,聯(lián)合化療可增加敏感的細(xì)胞亞群數(shù) . 聯(lián)合化療 原則 ? 選用的藥物 ,一般須在單一用藥時有效 . 只在已知有增效作用的 情況下 ,方可選用單用時無效或低效的藥物 ? 各種藥物之間的作用機(jī)制及作用于細(xì)胞周期的時相各異 ? 各種藥物之間有可能互相增效 ? 毒性的靶器官不同 ,或雖作用于同一靶器官 ,但作用的時間不同 ? 各種藥物之間無交叉抗藥性 聯(lián)合化療 序貫給藥 ? 二種或多種不同藥物有時并不是同時給藥 ,而是間隔一定的時間 , 序貫或交替投給 . ? 先以細(xì)胞周期非特異性藥物大量殺滅特異時相的瘤細(xì)胞 ,顯著減少瘤細(xì)胞的總數(shù) ,使增殖比率增大 ,此時再投給細(xì)胞周期特異性藥物 . ? 序貫給藥可明顯提高療效 療效評定 ? 腫瘤客觀有效率 : WHO vs RECIST ? 生活質(zhì)量 (Quality of life, QOL)評估 : PS評級 ,QOL綜合評級及治療相關(guān)癥狀的緩解 ? 有效緩解期 (Progression – free survival, PFS): 判定有效者 (PR或 CR)之日至病灶進(jìn)展的時間 ? 疾病進(jìn)展時間 (Time to progression, TTP): 從患者開始治療日至病灶出現(xiàn)進(jìn)展的時間 ? 生存期 (Overall survival, OS): 從患者入組治療日至死亡或失訪時間 實體瘤的療效標(biāo)準(zhǔn) : WHO vs RECIST 療效 WHO RECIST CR 腫瘤完全消失 ,4周以上 同左 PR 面積總和縮小 50%以上 ,4周以上 長徑和縮小 30%以上 ,4周以上 SD 縮小 PR以下 ,增大 PD以下 同左 PD 面積總和增大 25%以上 ,新發(fā)病灶 長徑和增大 20%以上 ,新發(fā)病灶 ? CR,PR, SD均不得出現(xiàn)新發(fā)病灶 ? 以 CR+PR判為有效 ? RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (NCI, 2022) 患者體力狀況 (Performance status, PS)評分標(biāo)準(zhǔn) Karnofsky (KPS) ZubrodECOGWHO(ZPS) 100 正常 ,無癥狀及體癥 0 正?；顒? 90 能進(jìn)行正常活動 ,有輕微癥狀及體癥 1 有癥狀 ,但幾乎完全可自由活動 80 勉強(qiáng)可進(jìn)行正?；顒?,有一些癥狀或體癥 70 生活可自理 ,但不能維持正常生活或工作 2 有時臥床 ,但白天臥床時間不超過 60 有時需人扶助 ,但大多數(shù)時間可自理 50% 50 常需人照料或藥物治療 3 需要臥床 ,臥床時間白天超過 50% 40 生活不能自理 ,需特別照顧與治療 30 生活嚴(yán)重不能自理 4 臥床不起 20 病重 ,需住院積極支持治療 10 病重 ,臨近死亡 0 死亡 5 死亡 化療毒