【正文】 制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗證文件編號：HSTVPC0301400XXXXXXX股份有限公司二零一七年六月目 錄一、制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗證項目提出的背景及依據(jù)二、制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗證工作的組織與實施進(jìn)度計劃三、制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗證方案四、制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗證報告一、 制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗證提出的背景與依據(jù)本次制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗證項目,是在本公司制劑XXX車間硝苯地平緩釋片和泮托拉唑鈉腸溶片批量及生產(chǎn)設(shè)備變更的情況下，對壓片工序的設(shè)備清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行的再驗證，旨在通過驗證確認(rèn)本公司新修訂制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程切實可行。二、 制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗證工作組織與實施進(jìn)度計劃根據(jù)公司驗證管理制度，制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗證工作系由公司清潔驗證小組組織實施，驗證小組組成成員及職責(zé)如下表：崗位/職務(wù)項目驗證工作職責(zé)質(zhì)量負(fù)責(zé)人設(shè)備清潔驗證小組組長，審核與批準(zhǔn)驗證計劃、驗證方案、驗證報告；全面組織與協(xié)調(diào)驗證工作的開展。生產(chǎn)負(fù)責(zé)人審核驗證實施計劃、驗證方案、驗證報告，負(fù)責(zé)生產(chǎn)工段驗證工作的組織與協(xié)調(diào)。質(zhì)保部部長助理負(fù)責(zé)組織驗證的實施和質(zhì)量監(jiān)督檢查；審核驗證實施計劃、驗證方案、驗證報告。生產(chǎn)工段工段長負(fù)責(zé)生產(chǎn)工段驗證工作的組織與協(xié)調(diào)；負(fù)責(zé)組織制定或修訂設(shè)備清潔規(guī)程并執(zhí)行。質(zhì)檢部部長負(fù)責(zé)制定殘留物的分析方法和回收率驗證，組織驗證樣品的檢測以及復(fù)核。QA起草驗證實施計劃、驗證方案以及驗證報告；負(fù)責(zé)取樣及設(shè)備清潔、清場的監(jiān)督檢查。QC負(fù)責(zé)檢測樣品。制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗證工作實施進(jìn)度計劃安排如下表：制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗證方案起草2017年06月22日～2017年06月25日制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗證方案審核批準(zhǔn)2017年06月26日～2017年06月30日制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗證實施時間安排 年 月 日～ 年 月 日制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗證報告編寫 年 月 日～ 年 月 日制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗證報告審核批準(zhǔn) 年 月 日～ 年 月 日制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗證方案驗證文件編號方案編寫人方案審核人生產(chǎn)負(fù)責(zé)人 年 月 日方案批準(zhǔn)人質(zhì)量負(fù)責(zé)人 年 月 日目錄1. 概述 12. 驗證目的 13. 原理 14. 確定參照物及取樣方法 1. 確定參照物 1. 產(chǎn)品品規(guī)及特性 1. 取樣方法 25. 確定殘留限度標(biāo)準(zhǔn) 2. 肉眼觀察限度 2. 確定化學(xué)殘留限度 2. 最低日治療劑量(MTDD)計算公式 2. 生產(chǎn)線所有產(chǎn)品基本信息 2. 化學(xué)殘留物限度計算公式 3. 各產(chǎn)品交叉生產(chǎn)批殘留量數(shù)據(jù)表 4. 各品種共設(shè)備生產(chǎn)情況 6. 產(chǎn)品間公用設(shè)備表面積數(shù)據(jù)表 8. 各產(chǎn)品交叉生產(chǎn)殘留限度數(shù)據(jù)表 10. 結(jié)論 11. 微生物殘留限度 116. 驗證內(nèi)容 12. 驗證的準(zhǔn)備工作 12. 最難清潔部位和取樣點(diǎn)確定 12. 驗證取樣 13. 化學(xué)殘留驗證取樣 13. 微生物殘留驗證取樣 14. 取樣方法驗證 14. 實驗準(zhǔn)備 14. 待檢測物貯備液配制 14. 回收率試驗溶液配制 14. 涂布模擬生產(chǎn)現(xiàn)場 14. 取樣工具 15. 取樣方法 15. 計算公式 15. 合格標(biāo)準(zhǔn) 15. 檢驗方法驗證 15. 化學(xué)殘留檢驗方法 15. 微生物檢驗方法 15. 驗證次數(shù) 15. 驗證結(jié)果 157. 擬訂驗證周期 168. 驗證結(jié)果評定與結(jié)論 169. 附件 16附表1：清潔驗證檢驗方法確認(rèn)/驗證記錄 18附表2：清潔驗證取樣回收率方法驗證 19附表3：清潔驗證化學(xué)殘留棉簽擦拭法樣品檢測方法 20附表4：清潔驗證檢測記錄 218 / 53三、制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗證方案1. 概述XXX車間生產(chǎn)的泮托拉唑鈉腸溶片變更后新增105萬批量，增加PG32高速壓片機(jī)和JGB250D包衣機(jī)組為壓片和包衣設(shè)備。為確定新修訂的壓片設(shè)備清潔操作規(guī)程能有效防止污染及交叉污染，對壓片工序設(shè)備進(jìn)行清潔驗證，保證按設(shè)備清潔SOP清潔后，設(shè)備表面化學(xué)殘留物以及微生物殘留物不超過預(yù)先設(shè)定的限度要求。2. 驗證目的對制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔SOP進(jìn)行再驗證，確保產(chǎn)品批量及生產(chǎn)設(shè)備發(fā)生變更后新修訂的設(shè)備清潔SOP穩(wěn)定有效。3. 原理本驗證方案選擇最難清潔藥物和設(shè)備最難清潔部位，對壓片工序設(shè)備清潔規(guī)程進(jìn)行驗證。根據(jù)最低日治療劑量(MTDD)的l／1000確定殘留物限度，以棉簽擦拭法取樣，對取得的樣品進(jìn)行化學(xué)殘留物檢驗和微生物檢驗，將所得的結(jié)果與可接受限量進(jìn)行比較。若檢測結(jié)果均低于殘留物可接收限量，則可證實設(shè)備清潔程序的有效性及穩(wěn)定性。4. 確定參照物及取樣方法. 確定參照物. 產(chǎn)品品規(guī)及特性產(chǎn)品名稱規(guī)格活性成分溶解性（水）已知清潔問題雙氯芬酸鈉緩釋片（按C14H10Cl2NaNO2計）雙氯芬酸鈉略溶該品種輔料有羥丙甲纖維素K15M，遇水后粘度較大泮托拉唑鈉腸溶片40mg（按C16H15F2N3O4S計算）泮托拉唑鈉易溶無克霉唑陰道片500毫克克霉唑難溶無琥珀酸亞鐵片琥珀酸亞鐵難溶無蘭索拉唑腸溶片15mg蘭索拉唑幾乎不溶無嗎替麥考酚酯分散片嗎替麥考酚酯幾乎不溶無二甲雙胍格列吡嗪片鹽酸二甲雙胍、格列吡嗪易溶、難溶無裸花紫珠分散片（）裸花紫珠分散片提取物略溶無多庫酯鈉片100mg多庫酯鈉略溶無正清風(fēng)痛寧片每片含鹽酸青藤堿20mg鹽酸青藤堿略溶無鹽酸甲氯芬酯分散片鹽酸甲氯芬酯極易溶解無硝苯地平緩釋片10mg硝苯地平幾乎不溶該品種輔料有羥丙甲纖維素K15m、K4m，遇水后粘度較大人參蜂王漿咀嚼片人參、蜂王漿略溶、易溶無健胃消食片健胃消食片提取物略溶無從上表可以看出：蘭索拉唑腸溶片、嗎替麥考酚酯分散片、硝苯地平緩釋片與其它品種相比溶解性差。硝苯地平緩釋片與雙氯芬酸鈉緩釋片的處方中有羥丙甲纖維素K15m、K4m，導(dǎo)致清潔困難。已知硝苯地平緩釋片治療指數(shù)相對較小，安全性較其它品種低，基于上述理由，硝苯地平緩釋片被定為本次清潔驗證的參照物。