【正文】 狼瘡危象的診治 同濟醫(yī)院風濕免疫內(nèi)科 董凌莉 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（ systemic lupus erythematosus， SLE） ? SLE是自身免疫介導的，以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結(jié)締組織病。 ? 血清中出現(xiàn)以抗核抗體為代表的多種自身抗體和多系統(tǒng)受累是 SLE的兩個主要臨床特征。 臨床表現(xiàn)復雜 系統(tǒng)性紅 斑狼瘡 胸膜炎 胸腔積 液 蛋白尿 血尿 腹 痛 腹 瀉 心 包 積 液 自身抗 體 蝶形紅斑 關(guān)節(jié)炎 肌痛 WBC/ PLT/ HB減 少 SLE的診斷和治療應包括如下內(nèi)容： 1. 明確診斷， 2. 評估 SLE疾病嚴重程度和活動性， 3. 擬訂 SLE常規(guī)治療方案， 4. 處理難控制的病例， 5. 搶救 SLE危重癥， 6. 處理或防治藥物副作用， 7. 處理 SLE患者面對的特殊情況，如妊娠、手術(shù)等。 其中前 3項為診療常規(guī)，后 4項常需要有經(jīng)驗的?？漆t(yī)生參與和多學科的通力協(xié)作。 SLE的診斷 1．頰部紅斑 固定紅斑，扁平或高起，在兩顴突出部位 2．盤狀紅斑 片狀高起于皮膚的紅斑，粘附有角質(zhì)脫屑和毛囊栓；陳舊病變可發(fā)生萎縮性瘢痕 3．光過敏 對日光有明顯的反應，引起皮疹，從病史中得知或醫(yī)生觀察到 4．口腔潰瘍 經(jīng)醫(yī)生觀察到的口腔或鼻咽部潰瘍，一般為無痛性 5．關(guān)節(jié)炎 非侵蝕性關(guān)節(jié)炎，累及 2個或更多的外周關(guān)節(jié)，有壓痛，腫脹或積液 6．漿膜炎 胸膜炎或心包炎 7．腎臟病變 尿蛋白 +++，或管型（紅細胞、血紅蛋白、顆?；蚧旌瞎苄停? 8．神經(jīng)病變 癲癇發(fā)作或精神病，除外藥物或已知的代謝紊亂 9．血液學疾病 溶血性貧血，或白細胞減少，或淋巴細胞減少，或血小板減少 10．免疫學異常 抗 dsDNA抗體陽性，或抗 Sm抗體陽性，或抗磷脂抗體陽性（包括抗心磷脂抗體、或狼瘡抗凝物、或至少持續(xù) 6個月的梅毒血清試驗假陽性三者中具備一項陽性） 11．抗核抗體 在任何時候和未用藥物誘發(fā)“藥物性狼瘡”的情況下，抗核抗體滴度異常 ? 該分類標準的 11項中，符合 4項或 4項以上者，在除外感染、腫瘤和其他結(jié)締組織病后，可診斷SLE。其敏感性和特異性分別為 95%和 85%。 ? 需強調(diào)指出的是，患者病情的初始或許不具備分類標準中的 4條，隨著病情的進展方出現(xiàn)其他項目的表現(xiàn)。 ? 11條分類標準中，免疫學異常和高滴度抗核抗體更具有診斷意義。一旦患者免疫學異常，即使臨床診斷不夠條件，也應密切隨訪，以便盡早作出診斷和及時治療。 SLE病情估計 ? 各種 SLE的臨床癥狀，尤其是新近出現(xiàn)的癥狀，均可能提示疾病活動。 ? 與 SLE相關(guān)的多數(shù)實驗室指標，也與疾病的活動有關(guān) 提示 SLE活動的主要表現(xiàn)有： ? 中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累（可表現(xiàn)為癲癇、精神病、器質(zhì)性腦病、視覺異常、狼瘡性頭痛、腦血管意外等，但需排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染） ? 腎臟受累 （包括管型尿、血尿、蛋白尿、白細胞尿） ? 血管炎 ? 關(guān)節(jié)炎 ? 肌炎 ? 發(fā)熱 ? 皮膚黏膜表現(xiàn)（新發(fā)紅斑、脫發(fā)、黏膜潰瘍） ? 胸膜炎 ? 心包炎 ? 低鈉血癥 ? DNA抗體滴度增高 ? 血象三少 （需除外藥物所致的骨髓抑制） ? 血沉增快 國際上通用的幾個 SLE活動性判斷標準包括： ? SLEDAI( Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) ? SLAM ( Systemic Lupus Activity Measure )， ? BILAG等。 SLE病情輕重程度的估計 ? 輕型 SLE ? 中度活動型狼瘡 ? 重型 SLE ? 狼瘡危象 SLE病情輕重程度的估計 ? 輕型 SLE：診斷明確或高度懷疑者，但臨床穩(wěn)定且無明顯內(nèi)臟損害。 ? 中度活動型狼瘡是指有明顯重要臟器累及且需要治療。 ? 重型 SLE： ①心臟：冠狀動脈血管受累， LibmanSacks 心內(nèi)膜炎，心肌炎，心包填塞，惡性高血壓； ②肺臟：肺動脈高壓，肺出血，肺炎，肺梗塞，肺萎縮，肺間質(zhì)纖維化； ③消化系統(tǒng)：腸系膜血管炎，急性胰腺炎； ④血液系統(tǒng)：溶血性貧血，粒細胞減少 (WBC1,000/mm3 )，血小板減少 (50,000/mm3 ) ，血栓性血小板減少性紫癜，動靜脈血栓形成； ⑤腎臟：腎小球腎炎持續(xù)不緩解，急進性腎小球腎炎，腎病綜合征； ⑥神經(jīng)系統(tǒng)：抽搐，急性意識障礙，昏迷，腦卒中，橫貫性脊髓炎，單神經(jīng)炎 /多神經(jīng)炎，精神性發(fā)作，脫髓鞘綜合征； ⑦其他：包括皮膚血管炎，彌漫性嚴重的皮損、潰瘍、大泡，肌炎，非感染性高熱有衰竭表現(xiàn)等。 狼瘡危象 ? 是指急性的危及生命的重癥 SLE。包括急進性狼瘡性腎炎、嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、嚴重的溶血性貧血、血小板減少性紫癜、粒細胞缺乏癥、嚴重心臟損害、嚴重狼瘡性肺炎、嚴重狼瘡性肝炎、嚴重的血管炎等。 診斷依據(jù) 1．具有 SLE的臨床表現(xiàn)及實驗室檢查證據(jù)。 2．有比較明確的發(fā)生危象的誘因。 3．具有下列系統(tǒng)性紅斑狼瘡惡化的臨床表現(xiàn)： ①急進性狼瘡性腎炎②嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害③嚴重的溶血性貧血④血小板減少性紫癜⑤粒細胞缺乏癥⑥嚴重心臟損害⑦嚴重狼瘡性肺炎⑧嚴重狼瘡性肝炎⑨嚴重的血管炎等 凡具有 2項和 3項中的任何一條，即可考慮為狼瘡危象 治療 輕型 SLE的藥物治療： ? 患者雖有疾病活動，但癥狀輕微，僅表現(xiàn)光過敏、皮疹、關(guān)節(jié)炎或輕度漿膜炎，而無明顯內(nèi)臟損害。藥物治療包括： ①非甾類類抗炎藥（ NSAIDs） 可用于控制關(guān)節(jié)炎。應注意消化道潰瘍、出血、腎、肝功能等方面的副作用。 ②抗瘧藥 可控制皮疹和減輕光敏感，常用羥氯喹 200mg，每日 1~2次。主要不良反應是眼底病變，用藥超過 6個月者，應每半年檢查眼底。有心臟病史者，特別是心動過緩或有傳導阻滯者禁用抗瘧藥。 ③可短期局部應用激素治療皮疹，但臉部應盡量避免使用強效激素類外用藥，一旦使用，不應超過一周。 ④小劑量激素（潑尼松 ≤10mg/d）可減輕癥狀。 ⑤權(quán)衡利弊，必要時可用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤或環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑。應注意輕型 SLE可因過敏、感染、妊娠生育、環(huán)境變化等因素而加重，甚至進入狼瘡危象。 中度活動型狼瘡的治療 ? 個體化糖皮質(zhì)激素治療是必要的，通常潑尼松劑量 。需要聯(lián)合其他免疫抑制劑，如： ①甲氨蝶呤 ②硫唑嘌呤 重型 SLE的治療： ? 治療主要分兩個階段，即誘導緩解和鞏固治療。誘導緩解目的在于迅速控制病情，阻止或逆轉(zhuǎn)內(nèi)臟損害，力求疾病完全緩解（包括血清學指標、癥狀和受損器官的功能恢復），但應注意過分免疫抑制誘發(fā)的并發(fā)癥，尤其是感染、性腺抑制等。目前，多數(shù)患者的誘導緩解期需要超過半年至 1年才能達到緩解，不可急于求成。 Drugs ? 糖皮質(zhì)激素 (glucocorticoids ) ? 非甾類類抗炎藥（ NSAIDs） ? 羥氯喹 (Hydroxychloroquine ) ? 環(huán)磷酰胺（ Cyclophosphamide, CTX） ? 硫唑嘌呤（ Azathioprine） ? 甲氨蝶呤（ Methotrexate， MTX） ? 環(huán)孢素（ Cyclosporine） ? 霉酚酸酯 ( Mycophenolate mofetil) 狼瘡危象的治療 治療目的在于挽救生命、保護受累臟器、防止后遺癥。通常需要大劑量甲基潑尼松龍沖擊治療，針對受累臟器的對癥治療和支持治療，以幫助患者度過危象。后繼的治療可按照重型 SLE的原則，繼續(xù)誘導緩解和維持鞏固治療。 ① 急進性腎小球腎炎： ? 表現(xiàn)為急性進行性少尿，浮腫，蛋白尿 /血尿，低蛋白血癥，貧血，腎功能進行性下降，血壓增高，高血鉀，代謝性酸中毒等。B超腎臟體積常增大，腎臟病理往往呈新月體腎炎，多符合 WHO的 LN的 Ⅳ 型。 ① 急進性腎小球腎炎 治療 ? 糾正水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂、低蛋白血癥， ? 防治感染， ? 糾正高血壓，心衰等合并癥，為保護重要臟器，必要時需要透析支持治療。 ? 為判斷腎損害的急慢性指標，明確腎損病理類型，制定治療方案和判斷預后，應抓住時機腎穿。 ? 對明顯活動、非纖維化 /硬化等不可逆病變?yōu)橹鞯幕颊撸瑧e極使用激素（潑尼松 ≥2mg/kg/d），或使用大劑量 MP沖擊療法，同時用環(huán)磷酰胺~，每 2周靜脈沖擊治療。 ② 神經(jīng)精神狼瘡 ? 嚴重的抽搐，急性意識障礙，昏迷，腦卒中，橫貫性脊髓炎，精神性發(fā)作，脫髓鞘綜合征等 ② 神經(jīng)精神狼瘡 ：治療 ? 必須除外化膿性腦膜炎、結(jié)核性腦膜炎、隱球菌性腦膜炎、病毒性腦膜腦炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。 ? 彌漫性神經(jīng)精神狼瘡在控制 SLE的基礎藥物上強調(diào)對癥治療，包括抗精神病藥物（與精神科醫(yī)生配合），癲癇大發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)時需積極抗癲癇治療，注意加強護理。 ? ACL相關(guān)神經(jīng)精神狼瘡，應加用抗凝、抗血小板聚集藥物。 ? 有全身血管炎表現(xiàn)的明顯活動證據(jù)，應用大劑量 MP沖擊治療。 ? 中樞狼瘡包括橫貫性脊髓炎在內(nèi)，在除外中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的情況下，可試用地塞米松 10mg，或地塞米松 10mg加MTX10mg鞘內(nèi)注射 /每周，共 2~3次 ③ 重癥血小板減少性紫癜： ? 血小板 2萬 /mm3，有自發(fā)出血傾向。 ? 常規(guī)激素治療無效（ 1mg/kg/d），應加大激素用量用至 2mg/kg/d以上。 ? 還可靜脈滴注長春新堿（ VCR） 1~2mg/每周 3~6次。 ? 靜脈輸注大劑量人靜脈用免疫球蛋白（ IVIG）對重癥血小板減少性紫癜有效，可按 ，靜脈滴注，連續(xù) 3~5天為 1個療程。 IVIG一方面對 SLE本身具有免疫治療作用，另一方面具有非特異性的抗感染作用，可以對大劑量甲基潑尼松龍和環(huán)磷酰胺的聯(lián)合沖擊治療所致的免疫力挫傷起到一定的保護作用，能夠明顯提高各種狼瘡危象治療的成功率。 ? 無骨髓增生低下的重癥血小板減少性紫癜還可試用其他免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺，環(huán)孢素等。 ? 其他藥物包括達那唑、三苯氧胺、維生素 C等。 ? 內(nèi)科保守治療無效，可考慮脾切除。 ④ 彌漫性出血性肺泡炎和急性重癥肺間質(zhì)病變： ? 呼吸困難、咯血、低氧血癥等 ? 部分彌漫性出血性肺泡炎的患者起病可無咯血，支氣管鏡有助于明確診斷。本病極易合并感染，常同時有大量蛋白尿，預后很差。迄今無治療良策。 ? 對 SLE肺臟累及應提高警惕，結(jié)合 SLE病情系統(tǒng)評估，影像學、血氣分析和纖維支氣管鏡等手段，以求早期發(fā)現(xiàn)、及時診斷。 ④ 彌漫性出血性肺泡炎和急性重癥肺間質(zhì)病變： ? 治療包括氧療、必要時機械通氣，控制感染和支持治療。 ? 可試用大劑量 MP沖擊治療， IVIG和血漿置換。 ⑤ 嚴重的腸系膜血管炎： ? 常需 2mg/kg/d以上的激素劑量方能控制病情。應注意水電解質(zhì)酸堿平衡，加強腸外營養(yǎng)支持，防治合并感染，避免不必要的手術(shù)探查。一旦并發(fā)腸壞死、穿孔、中毒性腸麻痹，應及時手術(shù)治療。 特殊治療： ? 血漿置換等治療不宜列入常規(guī)治療，應視患者具體情況選擇應用。 ? 丙種球蛋白 ， 57天。 免疫抑制劑 免疫抑制劑 ? 糖皮質(zhì)激素 (glucocorticoids ) ? 羥氯喹 (Hydroxychloroquine ) ? 環(huán)磷酰胺（ Cyclophosphamide, CTX） ? 硫唑嘌呤（ Azathioprine） ? 甲氨蝶呤（ Methotrexate， MTX） ? 環(huán)孢素（ Cyclosporine） ? 霉酚酸酯 ( Mycophenolate mofetil) ? CD20單抗 抗瘧藥 羥氯喹