【正文】 一 藥物生產(chǎn)根據(jù)其生產(chǎn)和來(lái)源，藥物制劑可以分為三類：全合成原料（合成）天然產(chǎn)物（半合成）此書的重點(diǎn)在于1和3中最重要的化合物，即藥物合成。然而，這并不是意味著天然產(chǎn)物或其它制劑就不重要。它們可以作為非常有價(jià)值的先導(dǎo)化合物，并且它們經(jīng)常需要作為重要合成藥物的起始原料或者中間體。表1給出了獲得藥物制劑的不同方法的概述。表一 制備藥物的可能途徑方法舉例超過(guò)75%的藥物制劑（天然產(chǎn)物） 生物堿。酶。強(qiáng)心苷。多聚糖。生育酚；類固醇前體(薯芋皂素,谷甾醇)。檸檬醛(維生素A、E和K的中間產(chǎn)物)酶。肽激素。膽中的膽汁酸。胰腺中的胰島素。血清和疫苗羊毛脂中的膽固醇。來(lái)自角蛋白和明膠水解的L氨基酸抗生素,L氨基酸。右旋糖苷。目的修飾的類固醇 。 還有胰島素,干擾素,抗體，肽，酶，維生素(半合成制劑)生物堿。半合成β內(nèi)酰胺抗體；甾類；人類胰島素幾種最初來(lái)源與天然原料的在治療學(xué)上有重大意義的天然產(chǎn)物今天更加有影響力，即，通過(guò)全合成制備更加經(jīng)濟(jì)。這樣的例子包括L氨基酸，氯霉素，咖啡因,多巴胺，腎上腺素，左旋多巴，肽類荷爾蒙，前列腺素，D青霉胺,長(zhǎng)春胺和幾乎所有的維生素。最近幾年，發(fā)酵，即微生物過(guò)程，已經(jīng)變得非常重要。利用現(xiàn)代技術(shù)和遺傳選擇的結(jié)果產(chǎn)生了高生產(chǎn)性能的微生物突變株，發(fā)酵已經(jīng)成為對(duì)于廣泛底物都選擇的一種方法。真核微生物（酵母和霉菌）和原核微生物（單細(xì)胞細(xì)菌和放線菌）都可以作為生產(chǎn)菌株?？梢垣@得下面的典型產(chǎn)物：細(xì)胞原料（單細(xì)胞蛋白）酶初級(jí)降解產(chǎn)物（初級(jí)代謝產(chǎn)物）次級(jí)降解產(chǎn)物（次級(jí)代謝產(chǎn)物）不考慮從特種微生物的粘液膜組織生產(chǎn)右旋糖苷，例如，腸膜明串珠菌，第2類和第3類對(duì)于藥物的生產(chǎn)是一致的。右旋糖苷分子量為50,000100,000，其本身可作為血漿的替代品。在初級(jí)代謝產(chǎn)物中，利用谷氨酸棒桿菌和黃色短桿菌的突變株生產(chǎn)L氨基酸特別具有意義。利用這些微生物，可以生產(chǎn)大約350,000噸L谷氨酸鈉（食品添加劑）和大約70,000噸L賴氨酸（補(bǔ)充植物蛋白）。更重要的初級(jí)代謝產(chǎn)物是嘌呤核苷，有機(jī)酸，乳酸，檸檬酸和維生素，如利用謝氏丙酸球菌生產(chǎn)維生素B12。在次級(jí)代謝產(chǎn)物中，首先被提及的一定是抗生素。下面的五類抗生素每年為世界貢獻(xiàn)價(jià)值170億美元。青霉素(產(chǎn)青霉菌突變株),頭孢菌素（頂頭孢霉菌),四環(huán)素(金色鏈霉菌),紅霉素(紅霉素鏈霉菌)氨基糖苷類()從微生物中已經(jīng)分離了大約5000種抗生素，但是其中只有不到100種用于治療使用。然而必須要記得，通過(guò)部分合成方法已經(jīng)修飾得到許多衍生物用于治療使用，在過(guò)去10年，單單從β內(nèi)酰胺半合成制備就得到大約5萬(wàn)種藥劑。發(fā)酵可以在最大體積為400m179。的不銹鋼發(fā)酵罐中進(jìn)行。為避免微生物被噬菌體污染，整個(gè)發(fā)酵過(guò)程必須在無(wú)菌環(huán)境下進(jìn)行。因?yàn)榇蠖嘀匾陌l(fā)酵特有地發(fā)生在好氧環(huán)境，因此需要優(yōu)良的氧氣或者無(wú)菌空氣供給。二氧化碳的來(lái)源包括碳水化合物，例如，糖蜜，糖類和葡萄糖。除此之外，微生物必須要培養(yǎng)在生長(zhǎng)培養(yǎng)基中，培養(yǎng)基中要含有含氮化合物，例如，硫酸銨，氨水或者尿素，也需要無(wú)機(jī)磷酸鹽。此外，還需要恒定的最適pH和溫度。以青霉素G為例，發(fā)酵在200小時(shí)后結(jié)束，細(xì)胞體通過(guò)過(guò)濾分離。利用吸附或者萃取工藝將需要的活性物質(zhì)從濾液中分離。生物體如果不是所需要的產(chǎn)品，由于具有較高的蛋白濃度，可以被用作動(dòng)物飼料。利用現(xiàn)代的重組技術(shù)，可以獲得能夠生產(chǎn)其本身沒(méi)有編碼該基因的肽類的微生物。改造大腸桿菌使它可以生產(chǎn)人胰島素的A鏈和B鏈或者胰島素原的類似物。胰島素分離后可以選擇性地形成二硫鍵，最終的提純可以通過(guò)色譜分離過(guò)程實(shí)現(xiàn)。利用這種方法可以完全不依賴任何動(dòng)物來(lái)源的胰腺材料獲得人胰島素。其它重要的肽類，激素和酶都利用這種方法合成，例如，人生長(zhǎng)激素，神經(jīng)刺激肽，生長(zhǎng)激素抑制素，干擾素，組織血纖維蛋白溶酶原激活劑，淋巴因子，鈣監(jiān)管機(jī)構(gòu)像鈣調(diào)蛋白，蛋白疫苗，還有用于診斷的單克隆抗體。在單細(xì)胞微生物中存在的酶或酶體系可以用于定向的立體選擇性和區(qū)域選擇性的化學(xué)反應(yīng)。這個(gè)操作的方法（原理）在類固醇化學(xué)反應(yīng)中特別有利。這里我們僅僅涉及黃體酮的微生物11a羥基化生成11a羥基黃體酮，11a羥基黃體酮是一種合成可的松的關(guān)鍵產(chǎn)品。如今分離的酶是重要的，不僅僅因?yàn)槊复呋牡矸鄣奶腔推咸烟堑焦堑漠悩?gòu)化技術(shù)方面的重要性，他們?cè)诖罅康募膊≡\斷試驗(yàn)過(guò)程和治療監(jiān)測(cè)的酶分析過(guò)程也是很有意義的。許多酶本身被作為活性組分。因此，包含蛋白酶（如胰凝乳蛋白酶,胃蛋白酶,胰蛋白酶），淀粉酶，脂肪酶的制品通常與合成的抗酸劑聯(lián)合促進(jìn)消化。溶栓酶和尿激酶在溶解血栓劑中非常重要，天(門)冬酰胺酶在治療白血病中作為細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑。最后提到的一定是酶作為”生物催化劑”在化學(xué)反應(yīng)中的重要應(yīng)用，在這些化學(xué)反應(yīng)中利用生物催化劑的定向選擇。著名的例子是酶裂解N乙?；鵇，L氨基酸的外消旋化合物，生成L氨基酸，利用青霉素水解酶的方法從青霉素G生產(chǎn)6氨基青霉烷酸，和天門冬氨酸酶催化的立體特異性的氨水和反丁烯二酸的加成反應(yīng)，用于生產(chǎn)L天門冬氨酸。jieyanwang在這些應(yīng)用中，酶可以以某種方式結(jié)合在載體上，以固定化的形式來(lái)應(yīng)用，以此方式用作多相催化劑。因?yàn)楣潭ɑ缚梢匀菀椎貜姆磻?yīng)介質(zhì)中分離并可以再循環(huán)利用，這是固定化酶的優(yōu)勢(shì)。依賴于蛋白酶的特殊功能的另一個(gè)重要工藝是應(yīng)用于半合成人胰島素的生產(chǎn)。該工藝以豬胰島素開(kāi)始，過(guò)程中β鏈的30位的丙氨酸在胰蛋白酶的選擇性作用下被蘇氨酸叔丁基酯替換。胰島素酯被分離，水解成人胰島素，通過(guò)色譜層析過(guò)程被最后純化。酶的來(lái)源不僅包括微生物還包括植物和動(dòng)物材料。表1中已經(jīng)顯示所有藥物制劑中超過(guò)75%是通過(guò)全合成獲得的。所以合成路線的知識(shí)是有用的。對(duì)合成路線的理解也使識(shí)別出制劑被中間產(chǎn)物和副產(chǎn)物所污染成為可能。為了有效的質(zhì)量控制，許多國(guó)家的注冊(cè)機(jī)構(gòu)要求有生產(chǎn)過(guò)程中全面的文件，作為注冊(cè)藥物的基本要素。對(duì)藥物合成的認(rèn)識(shí)也為研發(fā)化學(xué)家提供了寶貴的鼓勵(lì)。這里既沒(méi)有首選的所有具有藥物活性化合物的結(jié)構(gòu)類型，也沒(méi)有推薦的反應(yīng)類型。這意味著涉及幾乎整個(gè)有機(jī)化學(xué)和部分金屬有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域。然而，大量的起始材料和中間產(chǎn)物是更經(jīng)常使用的，所以知道從初始化合物制備他們的可能性是有用的。由于這個(gè)原因，在本書中闡明特別重要的中間體的制備是合適的。這些后面的中間體在數(shù)量巨大的制劑的合成過(guò)程中是關(guān)鍵的化合物。因?yàn)椋ê竺娴闹虚g體）涉及了大部分產(chǎn)量巨大的化合物。相似的情形，對(duì)基于工業(yè)化的芳香化合物甲苯，苯酚和氯苯的中間體這也是確切的。更多的關(guān)鍵化合物可以在表中顯示，這個(gè)表在追蹤化學(xué)合成的交叉關(guān)系中有用。除了實(shí)際的起始原料和中間體，作為反應(yīng)溶媒和重結(jié)晶純化都需要溶劑。經(jīng)常使用的溶劑是甲醇，乙醇，異丙醇，丙酮，乙酸乙酯，苯，甲苯和二甲苯。其次，乙醚，乙二醇醚，四氫呋喃，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜用于特殊的反應(yīng)中。大量使用的試劑不僅僅是酸（鹽酸，硫酸，硝酸，醋酸），還有有機(jī)和無(wú)機(jī)堿（氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鉀，碳酸氫鈉，氨水，三乙胺，吡啶）。此外的輔助化學(xué)藥品包括活性炭和催化劑。所有這些輔助的化學(xué)藥品（像中間體）可能是終產(chǎn)物不純的原因。1969年世界衛(wèi)生組織出版了“藥品質(zhì)量安全管理”專題論文。附錄2涉及