【正文】 ，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜用于特殊的反應(yīng)中。此外的輔助化學(xué)藥品包括活性炭和催化劑。1969年世界衛(wèi)生組織出版了“藥品質(zhì)量安全管理”專題論文。No.?567,1975,附錄1A）。這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)構(gòu)成了涉及藥物生產(chǎn)的質(zhì)量證書的相互承認(rèn)和生產(chǎn)企業(yè)檢查的基礎(chǔ)。出口像這些終產(chǎn)物類的藥物到美國需要FDA對(duì)生產(chǎn)資質(zhì)進(jìn)行常規(guī)檢查。明顯地，生產(chǎn)的工業(yè)和衛(wèi)生設(shè)備和保存區(qū)域必須滿足規(guī)定的環(huán)境。必須要特別注意以避免其它產(chǎn)品的交叉污染，這以通過對(duì)使用過的設(shè)備良好清潔來實(shí)現(xiàn)。第五單元 藥品研發(fā) yidonhdianyuan cdb引言藥品開發(fā)是一個(gè)非常復(fù)雜的過程，需要在廣泛的不同功能性團(tuán)隊(duì)之間進(jìn)行大量的協(xié)調(diào)和溝通這個(gè)過程是昂貴的，特別是在臨床開發(fā)的后期階段，其中涉及到對(duì)數(shù)百名病人的研究。藥物開發(fā)是一項(xiàng)高風(fēng)險(xiǎn)業(yè)務(wù)，雖然（淘汰）比率不斷上升，在完成了首次人體研究的每十個(gè)新化學(xué)實(shí)體中，大約只有一個(gè)會(huì)成為產(chǎn)品。失敗的典型原因包括：不可接受的毒性，缺乏功效，或不比競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品有優(yōu)勢(shì)（圖1）。平均每400 ~ 1000個(gè)所合成的化合物只有1個(gè)能進(jìn)入開發(fā)過程。應(yīng)當(dāng)特別注意競(jìng)爭(zhēng)者（指藥物）之間的差異。 包括諸如每日一次給藥、更快的起效作用、比主要競(jìng)爭(zhēng)者具有更低副作用的特性等目標(biāo)在內(nèi)，（藥物開發(fā)的）目的特性將定義候選藥物將被開發(fā)的（疾?。┻m應(yīng)癥。合乎邏輯的下一個(gè)步驟就是明確開發(fā)戰(zhàn)略，例如，哪個(gè)（疾?。┻m應(yīng)癥要優(yōu)先開發(fā)，以哪些國家作為藥物的目標(biāo)市場(chǎng)，然后確定能獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)和商業(yè)成功的必要核心臨床研究（內(nèi)容）。所有這些活動(dòng)，其中有許多是相互依存的，需要認(rèn)真規(guī)劃和協(xié)調(diào)。確定需要測(cè)定花費(fèi)的時(shí)間來獲得登記的活動(dòng)的步驟，以項(xiàng)目管理術(shù)語而言，被稱為關(guān)鍵步驟。由于經(jīng)濟(jì)壓力和競(jìng)爭(zhēng)強(qiáng)度的增加，企業(yè)探索如何縮短這一關(guān)鍵步驟是很重要的。 新藥開發(fā)的關(guān)鍵步驟貫穿于化合物的初期合成、亞急性毒理學(xué)研究和隨后的臨床計(jì)劃。在每個(gè)技術(shù)學(xué)科里的活動(dòng)按時(shí)間先后排列的順序大致作了介紹。這些大多數(shù)工作的時(shí)序和所作出的成果對(duì)其他學(xué)科里的工作有著直接的影響。然后附述一個(gè)由國家監(jiān)管當(dāng)局隨后審查的上市申請(qǐng)檔案的匯編。該化合物的純度需要達(dá)到一定的標(biāo)準(zhǔn)，以便它用于安全性（毒理學(xué)）、藥學(xué)的和臨床的研究。這里“最佳” 可能意味著多種因素的組合，例如，最有效，最廉價(jià)安全，或產(chǎn)生最少的廢物。分析方法的開發(fā)和驗(yàn)證對(duì)于支持工藝開發(fā)和保證原料藥的純度是必要的。其主要目的是確?；衔锏某煞挚芍?，最終所制備的物料盡可能的純凈。不同測(cè)試所需的物料的數(shù)量，往往取決于化合物的實(shí)際效力和劑型。在轉(zhuǎn)入中試工廠前，需要對(duì)化學(xué)合成進(jìn)行廣泛的評(píng)估和測(cè)試，以確保任何的改變和危害降至最低。一旦被批準(zhǔn)和銷售，藥品的生產(chǎn)所用的大量原料藥，其商業(yè)化生產(chǎn)將可能采取更大規(guī)模進(jìn)行或在登記的制造工廠進(jìn)行。存在形式繁多的從貼劑到吸入到鼻腔內(nèi)藥品的可能的劑型?；蛱囟ê蜻x藥物的劑型或形態(tài)的選擇在目標(biāo)特性中也要被定義。在藥物開發(fā)過程的早期、高風(fēng)險(xiǎn)階段，這可以節(jié)省時(shí)間和預(yù)付成本。無論是什么劑型，藥物和其他物料的組合構(gòu)成它必須符合一定標(biāo)準(zhǔn)。這意味著，預(yù)先確定的效力水平必須，例如，兩年或三年后，能繼續(xù)保持。在開發(fā)的早期，其保質(zhì)期可能僅限于數(shù)月。5．藥理學(xué)在候選藥物考慮到人之前，它對(duì)主要系統(tǒng)的藥理作用研究往往在大量的物種上進(jìn)行了研究。 由于它們的特殊的作用或者因?yàn)樗鼈兊墓餐褂?，有時(shí)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)是為了理解候選藥物是否對(duì)其他藥物的作用有干擾，這些藥物可能要與候選藥物同時(shí)服用。（這可能被認(rèn)為有必要在臨床研究進(jìn)一步研究這些作用，以及任何潛在的或已被證明的藥物相互作用可能記錄在藥物的產(chǎn)品標(biāo)簽上。6．安全性評(píng)價(jià)在藥品開給人服用前所開展的動(dòng)物毒理學(xué)測(cè)試的目標(biāo)，是為了排除不可接受的毒性化合物，識(shí)別潛在的靶器官和藥物不良反應(yīng)的時(shí)序。對(duì)有毒作用是可逆的還是不可逆轉(zhuǎn)的、它們是否可以預(yù)防的、（如果可能的話）毒理學(xué)作用機(jī)制的確定，是重要的。 對(duì)于人在候選藥物評(píng)價(jià)所需的毒理學(xué)研究，將與所推薦的臨床應(yīng)用時(shí)的給藥途徑和臨床研究的治療持續(xù)時(shí)間有關(guān)。許多國家，包括英國、美國、澳大利亞和北歐國家，都有涉及在人類治療持續(xù)時(shí)間和需要在兩個(gè)物種中進(jìn)行的毒性研究的時(shí)間長短的監(jiān)管指南。 最初，增加測(cè)試物質(zhì)劑量的藥理作用建立于少量動(dòng)物的急性毒性研究，一般采用兩種給藥途徑（一種用于人體）。 隨后的亞急性毒性試驗(yàn)的主要目的是確定候選藥物在動(dòng)物長期給藥后是否有足夠的耐受性，從而作為對(duì)人類可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)的參考。三個(gè)劑量水平通常是必要的：每天的低劑量應(yīng)是所期望的治療劑量的低一數(shù)量級(jí)，最高劑量應(yīng)顯示出一定的毒性。支持7至10天時(shí)間的臨床研究，要求為期30天的毒理學(xué)研究。 這些要求應(yīng)在計(jì)劃藥物開發(fā)之前就明確說明。 兩種類型的安全測(cè)試是用來檢測(cè)候選藥物在人體產(chǎn)生腫瘤的能力。第二類是是在小鼠和大鼠身上進(jìn)行的動(dòng)物長期致癌性研究；他們往往二年的時(shí)間長度覆蓋了動(dòng)物壽命的很大一部分。此外，有關(guān)這些物種的特定種族的自發(fā)疾病及腫瘤所積累的知識(shí)，大大有助于解釋研究結(jié)果。這些研究可能需要在后期臨床前/早期臨床階段就開始，以“支持”隨后的臨床計(jì)劃。以前測(cè)試到的任何毒性會(huì)進(jìn)行更密切地調(diào)查，例如在血液樣本中觀測(cè)到額外的酶。在育齡婦女的臨床研究之前，監(jiān)管部門要求有兩個(gè)物種（通常是大鼠和家兔）以及男性志愿者的臨床資料畸形學(xué)的數(shù)據(jù)?；衔飳?duì)生殖的影響隨著暴露發(fā)生的生殖周期而不同，要設(shè)計(jì)研究來觀測(cè)這些階段。第六單元 從茶葉中提取咖啡因 在本實(shí)驗(yàn)中，將從茶葉中提取咖啡因。茶葉的主要成分是纖維素，是所有植物細(xì)胞的主要結(jié)構(gòu)材料。另一方面，咖啡因是水溶性的，是被提取到被稱為“茶”的溶液里的主要物質(zhì)之一。單寧也溶于用于提取茶葉的熱水中。它是指一類具有某些共同屬性的化合物。它們被廣泛用于“鞣制”皮革。丹寧通常分為兩類：能被水解的丹寧和不能被水解的丹寧。這類丹寧是五倍子酸和葡萄糖的酯。存在于茶葉中的非水解性的丹寧是兒茶酸的縮合聚合物。 當(dāng)?shù)幈惠腿〉綗崴?，能水解的部分發(fā)生部分水解，這意味著游離的五倍子酸存在于茶中。如果把碳酸鈣，一種堿，加到茶水中，就形成這些酸的鈣鹽。 茶溶液的褐色是由于黃酮類色素、葉綠素，以及他們各自的氧化產(chǎn)物所造成的。因此，堿性茶溶液的氯仿萃取層可以得到幾乎純凈的咖啡因?？Х纫蚩捎弥亟Y(jié)晶法或升華法來純化。化合物的一種衍生物是通過一個(gè)簡(jiǎn)單的化學(xué)反應(yīng)由原始化合物形成的第二種化合物，具有已知的熔點(diǎn)。如果第一個(gè)化合物，此處為咖啡因，和它的衍生物都與在化學(xué)文獻(xiàn)（例如，一本手冊(cè)）已報(bào)道的熔點(diǎn)相匹配，就可以認(rèn)為其間決不能存在巧合，而最初化合物——咖啡因的身份也就被確切地證實(shí)（確證）了。使用水楊酸制成咖啡因的衍生鹽，即咖啡因水楊酸鹽，以鑒定從茶葉分離出來的咖啡因的身份。它是一種有毒溶劑，你不應(yīng)該過度呼吸它或把它濺在自己身上。應(yīng)將它們丟入垃圾容器。塞住燒瓶中未使用的開口，回流加熱混合物20分鐘左右。乘熱將溶液用槽紋濾紙靠重力過濾，使用諸如E＆D 617和S ＆S 595號(hào)快速濾紙。冷卻過濾（過濾液體）到室溫，用分液漏斗將此濾液用每份25ml 氯仿提取兩次。使用熱蒸汽浴加熱。保存蒸餾出的氯仿。剩余的氯仿應(yīng)放置在一個(gè)收集容器中。它可能需要在蒸氣浴上加熱混合物。再用5m1 氯仿燒沖洗燒瓶，并將其并入到燒杯中。 蒸發(fā)氯仿所得到的殘?jiān)偻ㄟ^混合溶劑法來結(jié)晶。另外，丙酮也可用于簡(jiǎn)單的結(jié)晶，而無需第二中溶劑。如果有必要，可采用相同的方法將產(chǎn)品再次結(jié)