羥基的保護與去保護藥明康德講座(已修改)
2025-04-01 15:06 本頁面
【正文】 1 藥明康德新藥開發(fā)有限公司 藥明康德版權所有 羥基的保護與去保護 經典化學合成反應 講座 (二 ) 化學合成部執(zhí)行主任 :馬汝建 2 羥基的保護 (前言 ) 羥基廣泛存在于許多在生理上和合成上有意義的化合物中，如核苷，碳水化合物、甾族化合物、大環(huán)內酯類化合物、聚醚、某些氨基酸的側鏈 。另外，羥基也是有機合成中一個很重要的官能基，其可轉變?yōu)辂u素、氨基、羰基、酸基等多種官能團。在化合物的氧化、?；?、用鹵代磷或鹵化氫的鹵化、脫水的反應或許多官能團的轉化過程中，我們常常需要將羥基保護起來。 在含有多官能團復雜分子的合成中，如何選擇性保護羥基和脫保護往往是許多新化合物開發(fā)時的關鍵所在，如紫杉醇的全合成。羥基保護主要將其轉變?yōu)橄鄳拿鸦蝓?，以醚更為常見?一般用于羥基的保護醚主要有硅醚、甲基醚、烯丙基醚、芐基醚、烷氧甲基醚、烷巰基甲基醚、三甲基硅乙基甲基醚 等等。羥基的酯保護一般用的不多，但在糖及核糖化學中較為多見。 3 應用最廣泛的幾種保護基 ? 硅醚保護基 ? 芐醚保護 基 ?烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基 醚 ? 其他保護基 ?三甲基硅醚 (TMSOR) ?叔丁基二甲基硅醚 (TBDMSOR or TBSOR) ?叔丁基二苯基硅醚 (TBDPSOR ) 4 硅醚保護的優(yōu)點 硅醚是最常見的保護羥基的方法之一。主要優(yōu)點有： ?易保護，也容易去保護 隨著硅原子上的取代基的不同，保護和去保護的反應活性均有較大的變化。當分子中有多官能團時，空間效應及電子效應是影響反應的主要因素。 ? 在游離伯胺或仲胺基的存在下，能夠對羥基進行保護 任何羥基硅醚都可以通過四烷基氟化胺如 TBAF脫除，其主要原因是硅原子對氟原子的親和性遠遠大于硅 氧之間的親和性。 硅 氮鍵的結合遠比硅 氧鍵來的弱，硅原子優(yōu)先與羥基上的氧原子結合，這正是與其他保護基的不同之處。 5 硅醚保護的穩(wěn)定性 硅醚對酸和堿都敏感； 但是不同的硅醚對酸，堿有相對的穩(wěn)定性?？臻g效應及電子效應是主要的影響因素 。 在酸中的穩(wěn)定性為： TMS (1)TES (64)TBDMS (20,000)TIPS (700,000)TBDPS (5,000,000)； 在堿中穩(wěn)定性為： TMS (1)TES (10100)TBDMS~TBDPS (20,000) TIPS (100,000) 一般而言，對于沒有什么位阻的伯醇和仲醇，盡量不要選用 TMS作為保護基團，因為得到的產物一般在硅膠這樣弱的酸性條件下也會被裂解掉。 S i O R 39。T M S O R 39。S i O R 39。T E S O R 39。S i O R 39。T B D M S O R 39。T B S O R 39。S i O R 39。T I P S O R 39。S iP hP hO R 39。T B D P S O R 39。6 硅醚去保護 硅醚可以用 酸 或 堿 或 四烷基氟化胺 脫去 在用 TBAF裂解硅醚后，分解產生的四丁銨離子有時通過柱層析或 HPLC很難除干凈，而季銨鹽的質譜豐度 (Bu4N+: 242)又特別的強有時會干擾質譜，因此這時需要使用四甲基氟化銨或四乙基氟化銨來脫除。 一般情況下，在 TBDMS基團存在時，斷裂 DEIPS( 二乙基異丙基硅基 ) 基團是較容易的，但實際得出的一些結果是相反的。在這些例子中，分子結構中空間阻礙是產生相反選擇性的原因。電子效應的不同也會影響反應的選擇性。對于兩種空間結構相似的醇來說，電子云密度不同造成酸催化去保護速率不同，因此可以選擇性去保護。這一點對酚基和烷基硅醚特別有效：烷基硅醚在酸中容易去保護，而酚基醚在堿性條件下更容易去保護。降低硅的堿性還可以用于改變 Lewis酸催化反應的結果，并且有助于選擇性去保護。在硅原子上引入吸電子取代基可以提高堿性條下水解反應的靈敏性，而對酸的敏感性降低。 7 三甲基硅醚 (TMSOR) 12H OOO T E SH O B z OHO A cOA c OT M S OOO T E SM e 2
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