手性有機(jī)小分子催化的不對(duì)稱合成反應(yīng)(已修改)
2025-03-05 10:28 本頁(yè)面
【正文】 手性有機(jī)小分子催化的不對(duì)稱合成反應(yīng) ?手性藥物的發(fā)展 ?不對(duì)稱合成技術(shù)的發(fā)展 ?有機(jī)小分子催化不對(duì)稱催化反應(yīng) ?展望 手性藥物的悲劇 NOONOOS 沙 利 度 胺鎮(zhèn) 靜 作 用R 沙 利 度 胺致 畸 作 用N HOOH NOO手性藥物的發(fā)展 ? 美國(guó) 1993年至 1996年的統(tǒng)計(jì)，手性藥物的銷售額每年以 6． 6％的速度增長(zhǎng)，而消旋體藥物每年以 29． 5％的速度遞減； ? 據(jù)統(tǒng)計(jì)， 1994年手性藥物的銷售額為 452億美元，到 2022年已超過(guò) 1500億美元； ? 世界上市銷售的藥物總數(shù)為 1850種，天然及半合成藥物 523種，其中手性藥物為 517種；合成藥物 1327種，其中手性藥物 528種。 抗禽流感藥物 達(dá) 菲 （ Oseltamivir，奧司他韋） OOOH NOH2N3 R , 4 R , 5 S手性藥物的合成方法 ? 從手性源出發(fā)（手性合成子或助劑）：天然 ?－氨基酸， ?－羥基酸等； 依那普利，卡托普利等 ? 消旋體的拆分：經(jīng)典成鹽拆分、包結(jié)拆分、酶法拆分等； (S)酮洛芬 ， (R)沙丁胺醇 ，（ R)奧美拉唑鎂 ? 不對(duì)稱合成：手性催化劑催化、酶法催化 L多巴 (Ldopa) ， 西司他丁 (cilastatin) 手性合成技術(shù)比較 ? 手性拆分仍然是相對(duì)快捷合成手性化合物的方法； ? 生物技術(shù)的選擇性好，但產(chǎn)物的濃度通常是重要的制約因素； ? 手性助劑的合成方法會(huì)逐漸失去競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)； ? 手性催化技術(shù)逐漸成為開發(fā)的主流。 手性催化劑 ? 金屬配合物催化劑 優(yōu)點(diǎn)：催化活性好，立體控制選擇性高 缺點(diǎn)：需要貴重金屬、配體成本高、催化劑對(duì)空氣和水汽敏感、回收利用困難、產(chǎn)物中殘留金屬的毒性問(wèn)題等。 ? 有機(jī)催化劑 優(yōu)點(diǎn)：催化條件簡(jiǎn)單、易于回收利用 缺點(diǎn)：催化活性和選擇性有待提高 K. Barry Sharpless, . Asymmetric epoxidation Asymmetric dihydroxylation Asymmetric hydroxyamination 2022 Nobel Prize for Metalcatalyzed William S. Knowles Asymmetric Hydrogenation Ryoji Noyori Ruthenium catalyzed Hydrogenation and PTH Asymmetric Synthesis 脯氨酸催化的 Aldol反應(yīng) HOO P r o l i n es o l . , r t .OO HX XList et al, JACS, 2022 HR 1OH R 2O L P r o l i n e ( 0 . 1 e q . ) D M F , 4 o C H R2R 1O HOd o n o r a c c e p t o rMacMillan et al, JACS, 2022 ee% up to 96% ee% up to 99% Reaction Mechanism 脯氨酸衍生物 NNOXP hP hHHORHG o n g W u c a t a l y s tf o r a l d o l r e a c t i o n sX = N , OR HO Oc a t ( 0 . 2 e q ) 2 5 oCROO HNH H NOH OP hP h G o n g W u c a t a l y s tu p t o 9 9 % e eGong et al, JACS, 2022 OC l 3 CONHNHNNNOC C l 3O HR( 5 % m o l ), 4 0 o C , 2 4 hc a t .Y a m a m o t o c a t a l y s tUp to 99% ee Yamamoto et al, . 2022
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