【正文】 目 錄1. 摘要 12. 倫理學(xué)和有關(guān)指導(dǎo)原則 13. 縮寫說明 24. 引言 25. 試驗(yàn)?zāi)康?36. 試驗(yàn)管理 37. 試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案 48. 試驗(yàn)設(shè)計(jì)及參比藥選擇的依據(jù) 49. 受試者選擇 5 9 9 9 9 23 23 35 35 35 36AAAA分散片人體生物等效性試驗(yàn)研究報(bào)告本試驗(yàn)采用HPLCMS法測定20名健康男性志愿受試者分別口服BBB制藥有限公司提供的AAAA分散片100mg（受試制劑，規(guī)格：100mg/片）或CCC有限責(zé)任公司生產(chǎn)的AAAA分散片100mg（參比制劑，規(guī)格：100mg /片）后不同時(shí)刻血漿中AAAA的濃度，繪制了血藥濃度時(shí)間曲線。由血藥濃度時(shí)間數(shù)據(jù)，獲得受試制劑和參比制劑的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，采用方差分析和雙單側(cè)檢驗(yàn)法進(jìn)行生物等效性判定。用HPLCMS法測定血漿中AAAA的濃度，血漿中內(nèi)源性物質(zhì)不干擾樣品測定。~ ng/mL， ng/mL，% ~ %；批內(nèi)和批間精密度與準(zhǔn)確度均符合有關(guān)規(guī)定[1]，符合生物樣品分析要求。受試制劑AAAA的t1/2： 177。，Cmax： 177。 ng/mL，Tmax： 177。 h，AUC0t：177。 ngh/mL；參比制劑AAAA的t1/2：177。 h，Cmax：177。 ，Tmax：177。 h，AUC0t：177。 ngh/mL。以AUC0t計(jì)算， % 177。 %。主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行方差分析，并進(jìn)一步采用雙單側(cè)t檢驗(yàn)和[12α]置信區(qū)間法進(jìn)行生物等效性評價(jià)，其中Tmax采用非參數(shù)檢驗(yàn)法。結(jié)果表明，BBB制藥有限公司研制的AAAA（受試制劑）的AUC0t、AUC0∞和Cmax均拒絕生物不等效假設(shè)。受試制劑中，AAAAAUC0t的90 %~ %，AUC0∞的90 %~ %，Cmax的90 % ~ %，受試制劑和參比制劑間的Tmax差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)以上結(jié)果，判定BBB制藥有限公司提供的AAAA分散片100mg（受試制劑，規(guī)格：100mg片）與CCC有限責(zé)任公司生產(chǎn)的AAAA分散片100mg（參比制劑，規(guī)格：100mg片）具有生物等效性。2. 倫理學(xué)和有關(guān)指導(dǎo)原則赫爾辛基宣言（當(dāng)前版本）國際協(xié)調(diào)會（ICH）的GCP原則中華人民共和國國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）頒布的GCP原則中華人民共和國藥品管理法本試驗(yàn)嚴(yán)格遵守赫爾辛基宣言的有關(guān)倫理準(zhǔn)則，試驗(yàn)方案經(jīng)獨(dú)立倫理委員會（IEC）審核批準(zhǔn)。實(shí)驗(yàn)開始之前，研究人員向受試者說明試驗(yàn)藥物的性質(zhì)，試驗(yàn)的目的、方法、試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)和自愿參加的原則，并獲得受試者的書面知情同意書。3. 縮寫說明ANOVA方差分析Cmax 達(dá)峰濃度（最大血藥濃度）Tmax 達(dá)峰時(shí)間（達(dá)到最大血藥濃度所需的時(shí)間）t1/2 消除半衰期AUC血藥濃度時(shí)間曲線下面積AUC0t零時(shí)間到最終采血點(diǎn)的血藥濃度時(shí)間曲線下面積AUC0∞零時(shí)間到無限大時(shí)間的血藥濃度時(shí)間曲線下面積F相對生物利用度DAS 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)軟件數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)軟件rpm轉(zhuǎn)/分QC質(zhì)控樣品SD標(biāo)準(zhǔn)差RE相對偏差RSD相對標(biāo)準(zhǔn)差Mean平均值A(chǔ)AAA，其化學(xué)名稱N(4硝基2苯氧基)甲基磺酰胺分子式：C13H12N2O5S分子量：結(jié)構(gòu)式：AAAA(nimesulide，NI) 是一種非甾體抗炎藥，可選擇性抑制環(huán)氧合酶2，具有很強(qiáng)的抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛作用，并有抑制人中性粒細(xì)胞的突發(fā)性呼吸，消除炎癥時(shí)體內(nèi)過多的自由基等多種作用。臨床上用于呼吸道炎癥、風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、手術(shù)后疼痛和水腫等的治療。本品口服吸收迅速完全，健康志愿者口服AAAA片100mg后，～，～，食物對其吸收速度均無明顯影響，相對生物利用度為54%～96%；口服吸收后，廣泛與血漿蛋白結(jié)合，%～%，主要分布在細(xì)胞外液，～。由BBB制藥有限公司生產(chǎn)的AAAA分散片（受試制劑），已經(jīng)由國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)進(jìn)行臨床研究。該藥與CCC有限責(zé)任公司生產(chǎn)的AAAA分散片（參比制劑）具有相同的給藥途徑和活性成分，按《藥品注冊管理辦法》可進(jìn)行人體相對生物利用度和生物等效性試驗(yàn)。5. 試驗(yàn)?zāi)康谋驹囼?yàn)采用隨機(jī)交叉方法對20例健康成年男性志愿者，以市售AAAA分散片（CCC有限責(zé)任公司）為參比制劑，研究單劑量口服AAAA分散片（BBB制藥有限公司，受試制劑）相對生物利用度并對生物等效性進(jìn)行評價(jià)（批件號：2009L00656）。6. 試驗(yàn)管理主要研究者接到遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥理基地臨床試驗(yàn)任務(wù)后，依據(jù)申辦者提供的資料及查閱參考文獻(xiàn)后，召開臨床試驗(yàn)方案討論會，與申辦方共同撰寫臨床試驗(yàn)方案、病例報(bào)告表及知情同意書，經(jīng)質(zhì)量保證部門審查合格后提交倫理委員會審核，并在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案。經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)后，由主要研究者主持召開臨床試驗(yàn)啟動(dòng)會，對參加本次試驗(yàn)的所有人員實(shí)施GCP培訓(xùn)，制訂試驗(yàn)過程中的監(jiān)查、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制、統(tǒng)計(jì)/數(shù)據(jù)管理、嚴(yán)重不良事件的報(bào)告等相關(guān)的各種標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，對研究中可能發(fā)生的問題制訂其處理措施。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)根據(jù)試驗(yàn)藥物的特性和要求，組織招募健康志愿者并進(jìn)行體檢，經(jīng)體檢合格后進(jìn)行本研究。試驗(yàn)期間，有專門醫(yī)師負(fù)責(zé)進(jìn)行并記錄試驗(yàn)前后受試者的體溫、脈搏、呼吸和血壓，對可能出現(xiàn)的危急情況備有急救措施，并負(fù)責(zé)危急情況時(shí)的急救。研究用藥由該藥理基地專人負(fù)責(zé)接收并對其進(jìn)行編碼和保管。研究用藥的領(lǐng)取根據(jù)參加試驗(yàn)的受試者人數(shù)，由研究者在試驗(yàn)當(dāng)天領(lǐng)取試驗(yàn)藥物，保管人員詳細(xì)記錄并由研究者簽名和注明日期。因試驗(yàn)人數(shù)的變動(dòng)，研究者再領(lǐng)取或退還藥物，應(yīng)做詳細(xì)的記錄。7. 試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案本試驗(yàn)采用隨機(jī)分組、雙周期雙交叉試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方法。將招募的符合入選標(biāo)準(zhǔn)的20名健康男性志愿受試者隨機(jī)分配至2組，每組10人，按表1以相同劑量（100mg）進(jìn)行給藥，每位受試者均分別交叉口服受試制劑和參比制劑，進(jìn)行交叉對照和自身對照。交叉服藥前有一周清洗期。表1 給藥方案表分組周期AB周期1TR周期2RTT：受試制劑 R：參比制劑8. 試驗(yàn)設(shè)計(jì)及參比藥選擇的依據(jù)參比制劑的選擇符合《藥品注冊管理辦法》附件二，并按照臨床研究批件的要求選擇。CCC有限責(zé)任公司生產(chǎn)的AAAA分散片，其與受試制劑具有相同的給藥途徑和活性成分，且在市場中已成主導(dǎo)產(chǎn)品，符合國家有關(guān)規(guī)定和要求[1]，故采用其作參比制劑。9. 受試者選擇 入選標(biāo)準(zhǔn)1. 健康志愿者，男性，年齡18~40歲，且同一批受試者的年齡不宜相差10歲。2. 體重指數(shù)（BMI）在19~24〔BMI=體重kg/(身高m)2〕之間。3. 無心、肝、肺、腎、消化道、神經(jīng)系統(tǒng)、精神異常及代謝異常等病史。4. 經(jīng)體格檢查血壓、心電圖、呼吸狀況及肝、腎功能、血象均無異常者（或經(jīng)臨床醫(yī)師判斷無臨床意義者）。5. 試驗(yàn)前2周內(nèi)未服過任何其他藥物。6. 3個(gè)月內(nèi)無獻(xiàn)血史。7. 試驗(yàn)前30天內(nèi)未服過任何試驗(yàn)藥物。8. 自愿簽署知情同意書。 不符合上述條件之一者，不得作為受試者入選。 排除標(biāo)準(zhǔn)1. 篩選時(shí)體格檢查，實(shí)驗(yàn)室檢查或心電圖檢查異常。2. 有肝病史或血清轉(zhuǎn)氨酶超過正常范圍者。3. 在過去的一年中，有酗酒史、嗜煙或藥物濫用史者。4. 入選前3個(gè)月內(nèi)，參加過另一藥物試驗(yàn)者。5. 試驗(yàn)前2周內(nèi)服用過影響試驗(yàn)的其他藥物。6. 任何對AAAA藥物過敏者。 剔除標(biāo)準(zhǔn)1. 一次藥未用者；2. 無任何記錄者；3. 采血時(shí)間錯(cuò)誤；4. 用藥劑量與方法錯(cuò)誤；5. 采血后處理、保藏、運(yùn)輸方法失誤；6. 使用了影響研究結(jié)果的其它藥物。 終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)1. 在擬用的治療劑量下，出現(xiàn)了嚴(yán)重不良反應(yīng)（危及生命，或影響正常的一般性工作和生活），應(yīng)終止全部試驗(yàn)；2. 在擬用的治療劑量下，多數(shù)受試者出現(xiàn)中度不良反應(yīng)，應(yīng)終止全部試驗(yàn)。 替換原則退出、脫落或被剔除的受試者可進(jìn)行替換。當(dāng)受試者退出、脫落或被剔除時(shí)，替換的受試者應(yīng)采用與退出、脫落或被剔除、的受試者相同的試驗(yàn)過程。替換的受試者編號加“100”，以便與其他受試者區(qū)別。 入選及體檢情況入選的20名健康男性志愿受試者在被告知所有與藥物有關(guān)的可能不良反應(yīng)后，簽署知情同意書。受試者全面體格檢查均正常（其中包括腎功能、肝功能、血常規(guī)及尿常規(guī)等體格檢查指標(biāo)）。詳見表21 ~ 23。表21 受試者自然狀況與試驗(yàn)分組安排一覽表受試者編碼受試者代碼年齡（y）體重（kg）身高（cm）體重指數(shù)（BMI）試驗(yàn)周期121YUQI2073176TR2ZSMI2865166RT3CZHU1960175TR4SXYO2370173RT5HUJU2563162TR6MQFU2860168RT7BUTA2069187TR8CWLO2460172RT9CGYA2656165TR10NTHU1967176RT11GZJI2060176TR12LXJI1955168RT13YUYA1965174TR14LXBI2060170RT15JDSH2755165TR16LXTI1965180RT17DOKA2160165TR18LVNI2075178RT19ZHCH2265175TR20WKYU