【正文】 基于異腈的多組分反應(yīng)構(gòu)建功能化雜環(huán)化合物骨架郭思宇指導(dǎo)老師 徐小平 摘 要：利用異腈、丁炔二酸酯和氰基乙?；胚嵬ㄟ^(guò)三組分一鍋化反應(yīng)，構(gòu)建了具有潛在生物活性的吲哚聯(lián)吡喃類(lèi)化合物。為具有聯(lián)雜環(huán)骨架有機(jī)分子的合成提供了可選方法。 關(guān)鍵詞：異腈 多組分反應(yīng) 吲哚 吡喃一. 引言 多組分反應(yīng)是指使用兩種以上的起始原料反應(yīng)生成一種終產(chǎn)物，這個(gè)終產(chǎn)物中包括起始原料的幾乎所有的原子。因此，多組分反應(yīng)具有兩個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)：反應(yīng)過(guò)程不需分離提純中間產(chǎn)物，操作簡(jiǎn)單，并且產(chǎn)率可以得到保證；反應(yīng)幾乎利用原料中所有原子，具有較高的原子利用率。一般多組分反應(yīng)對(duì)起始底物的衍生物也具有適用性，這使得終產(chǎn)物具有豐富的結(jié)構(gòu)多樣性。如基于異腈的經(jīng)典多組分反應(yīng)Ugi反應(yīng)[1](圖一)。對(duì)于Ugi反應(yīng)底物中的醛酮、伯胺與羧酸都能夠很容易買(mǎi)到，能使用數(shù)目約為1000種，而異腈能使用數(shù)目也數(shù)百種，這樣能得到反應(yīng)終產(chǎn)物數(shù)目是十分龐大的。圖一 Ugi反應(yīng)異腈是一類(lèi)具有特殊強(qiáng)烈臭味的含氮有機(jī)化合物，在堿性條件下能穩(wěn)定存在，遇酸易分解。雖然異腈具有不愉快氣味，異腈在結(jié)構(gòu)上卻具有十分值得關(guān)注的特點(diǎn)。異腈基團(tuán)經(jīng)過(guò)熱運(yùn)動(dòng)，共振后使得異腈基團(tuán)中碳原子既具有一個(gè)空軌道又具有一對(duì)孤對(duì)電子（圖二），這種結(jié)構(gòu)類(lèi)似于卡賓與一氧化碳，這種特殊結(jié)構(gòu)使得異腈碳同時(shí)具有親電性和親核性，既能接受負(fù)電子體系進(jìn)攻又能進(jìn)攻缺電子基團(tuán)。這種特性使得異腈的多組分反應(yīng)成為一種構(gòu)建雜環(huán)骨架的有效途徑。圖二 異腈親電性與親核性在查閱文獻(xiàn)過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)異腈容易與活潑共軛受體（如炔酯）發(fā)生反應(yīng)生成1,3偶極子，繼而可以與一些含有活潑氮?dú)鋄24]、氧氫 [57]、 碳?xì)鋄810]化合物反應(yīng)生成雜環(huán)化合物（圖三）。已經(jīng)有許多文獻(xiàn)報(bào)道異腈與炔酯反應(yīng)，有效構(gòu)建了一系列含有呋喃、吡喃、吡咯、吡啶雜環(huán)骨架的化合物（圖四[11]）。其中的眾多雜環(huán)化合物展示了優(yōu)良的生物活性。圖四 異腈與炔酯圖三 異腈與活潑共軛受體的一般反應(yīng)模式圖四 異腈、炔酯參與的多組分反應(yīng)構(gòu)建雜環(huán)化合物在這些反應(yīng)中，我們注意到：異腈、炔酯與具有烯醇式結(jié)構(gòu)的化合物反應(yīng)能生成吡喃類(lèi)化合物（圖五[12][13]）。圖五 異腈、炔酯與鄰羰基活性碳?xì)浠衔锴杌阴；胚崾俏覀儗?shí)驗(yàn)室研究較多的一種能夠形成烯醇結(jié)構(gòu)的化合物，如果將其引入異腈、炔酯參與的多組分反應(yīng)，是否可以構(gòu)建一系列吲哚聯(lián)吡喃類(lèi)化合物呢？ 眾所周知，吲哚與吡喃類(lèi)骨架大多具有生物活性，如含有吲哚結(jié)構(gòu)的吲哚美辛具有解熱、緩解炎性疼痛作用，含有吡喃結(jié)構(gòu)的黃酮是一種很強(qiáng)的抗氧劑，可有效清除體內(nèi)的氧自由基（圖五）。帶此上面的疑問(wèn)，我們進(jìn)行了下面的研究工作。圖五 吲哚美辛（左）與黃酮（右）二. 實(shí)驗(yàn)1 實(shí)驗(yàn)儀器化合物檢測(cè)用紅外光譜儀，核磁共振譜儀，熔點(diǎn)測(cè)定儀（微電腦溫控型）等。本研究使用的儀器有一般常用的玻璃磨口儀器全套、循環(huán)水多用真空泵、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、冰箱、調(diào)壓變壓器、電子天平，、恒溫磁力攪拌器，溫度計(jì)、電動(dòng)攪拌器、紅外干燥燈、真空干燥器、層析柱等。(1) 紅外光譜采用Varian 1000 FIIR紅外光譜儀。(2) 核磁采用Varian Inova 400 MHz，Varian NMR System 300 MHz核磁共振儀。(3) 薄層色譜(TLC)采用Merck 60 F254( mm thickness)的TLC板，檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)行的程度。(4) 熔點(diǎn)用XT5A型熔點(diǎn)測(cè)定儀測(cè)定, 溫度計(jì)未校正。2 實(shí)驗(yàn)試劑表一 實(shí)驗(yàn)藥品試劑名純度或規(guī)格廠家或來(lái)源無(wú)水乙醇AR上海凌峰化學(xué)試劑有限公司乙酸乙酯AR國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司丙酮AR上海凌峰化學(xué)試劑有限公司石油醚AR國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司叔丁胺CP中國(guó)醫(yī)藥（集團(tuán)）上海試劑公司二氯甲烷%國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司三氯甲烷%上海凌峰化學(xué)試劑有限公司柱層析硅膠200～300目國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司環(huán)己基異腈AR梯希愛(ài)（上海）化成工業(yè)發(fā)展有限公司乙酸酐AR國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司氫氧化鈉AR國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司丁炔二酸二甲酯97%韶遠(yuǎn)化學(xué)科技（上海）有限公司丁炔二酸二乙酯99%安奈吉化學(xué)二甲亞砜AR國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司四氫呋喃AR國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司乙腈AR國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司氯化芐AR國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司碘化亞銅AR國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司對(duì)甲氧基碘苯AR國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司氯代正己烷AR國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司3 原料合成 叔丁基異腈的制備[14]在裝有磁力攪拌器、回流冷凝管和恒壓滴液漏斗的250 mL的圓底燒瓶中， mL水， g氫氧化鈉并使之溶解， g ( mL, mol) 叔丁胺、 g (8 mL) 三氯甲烷、 mL二氯甲烷，混勻后在攪拌下于30 min內(nèi)，將其滴加到45 176。C的氫氧化鈉的溶液中，滴加開(kāi)始反應(yīng)物即開(kāi)始回流，并在兩小時(shí)后析出沉淀。繼續(xù)攪拌1 mL冰水稀釋?zhuān)殖鲇袡C(jī)層， mL二氯甲烷萃取。將萃取液與有機(jī)層合并， mL水和10 .0 %的氯化鈉水溶液洗滌，加入無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾，減壓蒸餾， g左右的叔丁基異腈。 N取代吲哚的制備 N芐基（正己基）吲哚制備 g（20 mmol）吲哚、適量TEBAC與20 mL DMSO于50 mL 圓底燒瓶中， g KOH 溶于14 mL 水中，在劇烈攪拌下加入圓底燒瓶中，將圓底燒瓶置于油浴中加熱至100 oC, g (24 mmol)芐氯。反應(yīng)一小時(shí)后，停止反應(yīng)。待體系溫度冷卻后，水洗，分離有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥。旋干上柱，使用乙酸乙酯比石油醚1:50作為展開(kāi)劑過(guò)柱分離。 N正己基吲哚制備與N芐基吲哚制備相同 N對(duì)甲氧基苯基吲哚制備 g （20 mmol）吲哚、 g（25 mmol）對(duì)甲氧基碘苯、 g（50 mmol）碳酸銫、 g（ mmol）碘化亞銅和78 mL 甲苯于50 mL 圓底燒瓶中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)甲苯回流、磁力攪拌條件下反應(yīng)24 h。抽濾后旋干上柱，石油醚淋洗。 N取代氰基乙?；胚岬闹苽? 3 mL 醋酸酐與 g 氰基乙酸置于50 mL 圓底燒瓶中，在50 oC h ，然后加入 3 mmol N取代基吲哚，將溫度升高至 80 oC， h。反應(yīng)結(jié)束后，抽濾、乙醇洗滌。4 吲哚聯(lián)吡喃雜環(huán)骨架構(gòu)建 mmol N取代氰基乙?；胚?、 mmol 取代異腈、1 mmol 炔脂與2 mL 二氯甲烷置于25 mL 圓底燒瓶中。常溫，磁力攪拌反應(yīng)48 h，反應(yīng)體系由無(wú)色變?yōu)樽丶t色。旋干上柱，使用丙:石油醚 1151:10作為展開(kāi)劑過(guò)柱分離?；衔锉碚鲾?shù)據(jù)：Dimethyl2(tertbutylamino)5cyano6(1methyl1Hindol3yl)4Hpyran3,4dicarboxylateMP162165oC.1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ (s, 1H), (s, 1H), (m, 2H), (m, 2H), (s, 1H), (s, 3H), (s, 3H), (s, 3H), (s, 9H).13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ , , , , , , , , , , , , , , , , , , , .IR (cm1) 3247,3165,3118,2916,2212,1745,1680,1525,1442,1295,1205,1089.HRMS (ESI) m/z Calc. Found Dimethyl5cyano2(cyclohexylamino)6(1methyl1H