【正文】 251 第 9 章 納米技術在現(xiàn)代中藥研究中的應用 中醫(yī)藥學是我國傳統(tǒng)優(yōu)秀文化的瑰寶，經過數千年的積累形成了完整的理論體系，為中華民族的生存與繁衍作出了不可磨滅的貢獻。但是，由于各種原因，中醫(yī)藥的發(fā)展嚴重地滯后于時代的發(fā)展，中醫(yī)中藥現(xiàn)代化的呼聲日趨高漲。中國加入 WTO 后，對知識產權的保護將逐步與國際接軌，這意味著我國藥品研究以仿制為主的局面將被徹底打破，而轉向以獨立自主開發(fā)為主的新的歷史階段。中藥作為我國的特色，在人才、資源和市場等方面均擁有明顯的優(yōu)勢。如何將各種高新技術實時地引入現(xiàn)代中藥研究，充分發(fā)揮中藥在臨床治療 上的優(yōu)勢，提高我國中藥產業(yè)綜合技術水平、增強國際竟爭力在當前形勢下顯得尤為緊迫。 中藥發(fā)展的機遇與挑戰(zhàn) 機遇 近年來，隨著人類疾病譜和醫(yī)療模式的改變，對合成藥物的局限性和毒副作用認識的不斷深入，以及化學藥物開發(fā)難度的增加，在全球“回歸自然”潮流的推動下，人們對自身的保健意識在不斷提高，在追求療效的同時對用藥的安全性提出了更高的要求，中醫(yī)中藥憑借其在防病治病、康復保健方面的療效和相對較低的毒性，越來越受到世界各國人們的青睞，這也為中藥在二十一世紀的生存和發(fā)展提供了更為廣闊的空間 。中國加入 WTO 不僅給我國整體醫(yī)藥工業(yè)帶來嚴峻挑戰(zhàn)，同時也為中藥產業(yè)的發(fā)展提供了前所未有的機遇。 目前，中藥的知識產權保護已大大增強，我國的中藥在資源、人才、知識儲備等各個方面都有明顯優(yōu)勢。因此在納米技術發(fā)展的初級階段，應及早將這一高新技術引入到著名傳統(tǒng)中藥品種的二次開發(fā)和創(chuàng)新中藥的研制，突破傳統(tǒng)中藥的產業(yè)模式，發(fā)展全新的中藥加工方法和中藥劑型，這對于我國開發(fā)具有自主知識產權的中藥新藥，使中藥產業(yè)在我國加入 WTO 后成為國民經濟新的增長點，具有重要意義。 挑戰(zhàn) 世界植物藥是一個巨大的市 場，目前，在國際植物藥市場容量約為 160 億美元，而中國僅只占有約 3%的份額，且大部分是原料和保健品。而德國、日本和韓國，由于重視新技術的應用，其產品具有較高的科技含量，因而在國際市場上的份額大大超過了中國。例如日本最大的植物藥生產企業(yè)之一津村株式會社 1999 年的銷售額為 億美元，比同年我國出口的中藥材、植物藥提取物、中成藥的總和 億美元還高 16%［ 1］ 。 世界上上市植物藥品種最多的國家之一的德國，其植物藥銷售總額到 252 2022 年為止約占歐洲植物藥市場的 49%。韓國人參、銀杏葉制劑每個品種銷售額都超過 1 億美元 ，在歐洲市場銷售的濃縮人參汁或整參 90%來自韓 國 ［ 2］ 。但在 類似的高銷售額品種中難覓中國產品的蹤影，不僅如此，我國每年還要花費上億美元進口“洋中藥”，這與我國具有發(fā)達的中醫(yī)藥體系和豐富的中藥資源的傳統(tǒng)中醫(yī)藥大國地位極不相稱。這其中重要的原因就是我國中藥制藥領域綜合技術水平的落后。 盡管由于國家對中醫(yī)藥研究的重視和巨大投入，中藥傳統(tǒng)劑型丸、散、膏、丹的局面得到極大改觀。但是從制劑學上講，目前我國大部分中藥制劑由于存在以下問題，仍很難進入國際主流醫(yī)藥市場： ① 服用劑量大，生物利用度低； ② 質量不穩(wěn)定， 缺乏可靠的質量標準； ③ 劑型單一，制劑工藝落后； ④ 中藥的毒性、農殘及重金屬污染等問題。 這固然與中藥區(qū)別于化學藥的最大特征 ── 成分的復雜性和作用的多靶點有關，我國制劑技術整體水平低下也是一個重要因素。如今，藥物制劑正向著“三效”（高效、長效、速效）、“三小”（劑量小、毒性小、副作用?。?、“三方便”（儲存、攜帶、使用方便）的方向發(fā)展。中藥的制劑技術落后很大程度上已成為我國中藥走向國際的技術瓶頸，制約了我國的中藥資源優(yōu)勢向產業(yè)優(yōu)勢的轉化。要改變這一現(xiàn)狀就必須將各種高新技術引入現(xiàn)代中藥的研究，納米技術就是其中之 一。 納米技術對發(fā)展中藥的意義 隨著科學技術的進步，大量新技術新方法的涌現(xiàn)，為中藥現(xiàn)代化提供了有效的技術手段。在眾多的新技術新方法中，納米技術作為一門在 ~100nm 空間尺度內操縱原子和分子，對材料進行加工、制造出具有特定功能產品的高新技術，被認為是“今后十年最可能使人類發(fā)生巨大變化的十項技術”之一。當顆粒尺寸進入納米量級時，由于量子尺寸效應和表面效應，納米材料呈現(xiàn)出許多新奇的物理、化學和生物學特性。因此，若能將藥物的單元尺寸減小至納米尺度，藥物的活性和生物利用度等可能會得到大幅度提高 。一般認為中藥防病治病的物質基礎來自于生物活性成分或活性化學組份，因此，醫(yī)藥學家的注意力主要集中在尋找具有各種生物活性的化合物上面。但是，生物機體對藥物的吸收、分布、代謝、排泄是一個極其復雜的過程，中藥制劑產生的藥理效應不能唯一地歸功于該藥物特有的化學組成，還應與制劑的物理狀態(tài)等密切相關。這就給人們一個啟示：改變藥物制劑的物理狀態(tài)是提高藥物療效的另一有效 方法 ［ 3］ 。 253 被認為是二十一世紀支撐人類文明的三大核心技術之一的納米技術，正在引爆一次新的產業(yè)革命。納米技術向傳統(tǒng)學科滲透，催生了諸如納米材料學、納米化學、 納米醫(yī)學等眾多新興學科。通過檢索 1988~2022 年美國專利中涉及納米材料和納米技術的專利可以發(fā)現(xiàn)，該類專利數正按指數方式增加，與生物醫(yī)藥相關的專利在該類專利中占據相當份額。從一個側面說明納米技術在醫(yī)藥領域的應用前景。在與生物醫(yī)藥相關的專利中，有關納米藥物儲存、控釋和靶向給藥系統(tǒng)的專利又占據重要地位。 納米載藥系統(tǒng)的特點 納米載藥系統(tǒng) 的出現(xiàn)是納米技術與現(xiàn)代藥劑技術結合的產物，它已成為現(xiàn)代藥劑學研究的前沿，眾多藥物研究機構和跨國制藥企業(yè)競爭的熱點。它 之所以引人注目，在于與傳統(tǒng)劑型相比， 納米載藥系統(tǒng) 具 有緩釋、控釋與靶向給藥；提高生物利用度；降低毒副作用；增加藥物的穩(wěn)定性；豐富藥物的劑型選擇；減少用藥量等優(yōu)點。 增強藥物靶向性 靶向性是納米載藥系統(tǒng)中一個十分重要的特點。增強藥物的靶向性，可以通過兩種方法來實現(xiàn)，一種方法是化學修飾方法，也就是所謂的前藥 (prodrug)原理，但這要求藥物結構中具備可供修飾的合適功能基，而且還要保證修飾后藥物對靶部位有較高的親和性，因此具有一定的局限性。另一種方法是通過藥劑學手段，將藥物包裹于對靶部位具有特殊親和性載體中。這種方法一旦建立就可以用于制備多種藥物靶向 制劑。選用不同的材料還可以獲得不同靶向的制劑。中藥是由多種有效成份組成的復雜體系，其作用具有多靶點的特性，因此中藥的靶向性更為復雜。 1．肝脾肺靶向性 肝臟存在豐富的網狀內皮系統(tǒng)（ RES），載藥納米粒在進入體循環(huán)后易被 RES所捕獲，利用肝臟kupffer細胞吞噬特性，可有效地增加藥物對肝臟的靶向性。研究表 明 ［ 4］ ，氟 尿嘧啶 (5Fu)脂質納米粒經注射給藥后可明顯改變藥物的分布狀態(tài)，藥物主要濃集于肝臟，肝臟中 5Fu的濃度平均增加了一倍以上 (從 %增加至 %)。血液中藥物濃度較低，而對照組 5Fu水針劑，肝臟中 5Fu的濃度較低。RES在脾臟和肺也有較多的分布，所以載藥納米粒子對于脾臟和肺同樣具有較強的 靶向性 ［ 5， 6］ 。 許多中藥的有效成份或有效部位，如從中華蟾蜍全皮中提取的華蟾素、從喜樹中提取的喜樹堿等，對肝癌等腫瘤具有顯著的療效，但這些藥物在發(fā)揮抗癌作用的同時對其它非靶部位又具有較強的毒副作用?？梢酝ㄟ^納米制劑技術的應用增強其靶向作用而達到降低毒性的目的。 2．淋巴系統(tǒng)靶向性 毛細淋巴管管壁類似于毛細血管，由單層鱗狀內皮細胞組成。這種薄薄的管壁使組織液的進出變得較為容易，大分子蛋白質甚 至小的粒子也能自由進入毛細淋巴管。通過局部給藥，納米載藥系統(tǒng)可 254 通過組織間隙將藥物傳遞到淋巴結中。這種對淋巴系統(tǒng)的靶向作用，有助于抗癌藥物在淋巴結的蓄積而防止癌細胞的擴散，也可用于外科手術前診斷試劑在淋巴系統(tǒng)的定位。另外，對于經口給藥的大分子藥物如多肽或蛋白質，可以通過淋巴靶向作用提高其生物利用 度 ［ 7］ 。 通過對載體材料的修飾，可以實現(xiàn)非 RES系統(tǒng)的靶向給藥。利用親水性高分子鏈段修飾等隱形技術、體外磁性導向技術等方法，可減少 RES對納米粒的吞噬，延長它們在體內的循環(huán)時間。閻家麒等［ 8］ 用兩親性 聚乙二醇 二硬脂 酰磷脂酰乙醇胺 (PEGDSPE)修飾脂質體膜制備隱形脂質體，靜注 24h后，其中的 35%以上劑量駐留在血液中，富含網狀內皮細胞的肝脾組織只攝取不到 10%。而不含PEGDSPE的傳統(tǒng)脂質體在血液中駐留不足 10%，肝脾組織攝取了 50 %以上。 提高藥物的生物利用度 隨著粒徑的減小，表面積的增大，納米載藥系統(tǒng)的生物利用度隨之提高。肝素是臨床常用的抗凝血藥，由于其口服吸收差，半衰期短，一直被用于非胃腸道途徑給藥。為了克服上述缺點，用可生物降解的聚己內酯 (PCL) 和聚乳酸 乙醇酸共聚物 (PLGA)制備肝素聚合物納米粒。動物實驗表明，家兔灌胃給予肝素聚合物納米粒 600 IU/kg 即顯示較好的抗凝血活性，且作用時間較靜脈給藥的常規(guī)制劑長，其絕對生物利用度達到 23%［ 9］ 。洋 地黃毒苷聚己內酯在腎小球系膜細胞中經過 30min、 60min的孵育，游離洋地黃毒苷的吸收分別為（ 177。 ） %和（ 177。 ） %，而洋地黃毒甙聚己內酯納米粒的吸收分別達到（ 177。 ） %和（ 177。 ） %［ 10］ 。 中藥劑型從傳統(tǒng)的丸、丹、膏、散到目前的常規(guī)劑型均不同程度地存在生物利用度較低的問題，通常 的解決方法是加大給藥劑量，而這又帶來毒副作用增大、病人順應性差、資源浪費等一系列問題。而納米技術的應用所產生的尺寸效應和表面效應等可使中藥的生物利用度得到有效提高，有利提高中藥臨床治療效應，同時減少病人的藥物服用劑量，有利于消除因大劑量給藥所產生的不良后果，因而具有十分重要的現(xiàn)實意義。 緩釋作用 在納米載藥系統(tǒng)中，藥物一般由載體材料所包裹，這些材料包括天然的脂質（如卵磷脂）、多糖（如殼聚糖）和人工合成的可生物降解的高分子聚合物（如聚氰基丙烯酸酯、聚乳酸）等。這些載體材料在體內經過溶蝕、代謝等途 徑才能將藥物釋放出來，藥物從納米粒子中釋放的速率與載體的性質和用量密切相關。 McCarron等 ［ 11］ 采用 PLGA制備的聚合物納米粒的釋放實驗顯示，在開始的突釋完成后，有一緩慢釋放的過程，這個過程長達 24h以上。載體材料通過適當修飾也可以改變各種納米粒子的釋藥特性。 Li等 ［ 12］ 用牛血清白蛋白 (BSA)作為模型蛋白，用 PEG修飾 PLGA制備了 BSA的 255 PEGPLGA納米粒，靜脈給藥后， BSA的半衰期由原來在 PLGA中的 min變成了 PEGPLGA中的。藥物從聚合物納米粒中釋放的機制可能通過 ：表面解吸附、粒子小孔擴散、聚合物整體擴散、吸水溶脹的聚合物擴散和聚合物溶蝕等不同機 制 ［ 13］ 。 中藥的有效成份或有效部位同樣也可以通過選擇適當的輔料和制備工藝制成具有緩釋功能納米載藥體系，延緩其在體內的釋放、吸收和消除過程，從而達到穩(wěn)定持