【正文】 )均較純化合物增加約 100 倍。 ER34122 是一種新的脂氧合酶和環(huán)氧化酶的雙重抑制劑，但其水溶性非常差。藥物在載體中以分子聚集體、微晶或無(wú)定形形式存在，粒徑可達(dá)到 1nm~100nm。根據(jù)微乳 的特點(diǎn)，制備注射用的中藥微乳應(yīng)該是可行的。 微乳技術(shù)在中藥的外用制劑中具有較廣闊的應(yīng)用前景，吳永良等 ［ 45］ 將 含有紅花、川芎、乳香、沒(méi)藥、當(dāng)歸、樟腦、冰片等成分的油搽劑制備成外用的穩(wěn)定的微乳劑型。微乳具有較高的擴(kuò)散性和皮膚滲透性，因而在透皮吸收制劑的研究方 面受到極大關(guān)注。如Brime 等 ［ 44］ 制備 的兩性霉素 B 微乳，其半數(shù)致死量較常規(guī)制劑提高近一倍：微乳 ，常規(guī)制劑 。根據(jù)油相和水相及乳化劑的性質(zhì)和配比的不同，分別能形成油包水 (W/ O)和水包油 (O/W)兩種微乳液形式。表面活性劑的量一般至少 在10%以上。通過(guò)制備中藥藥質(zhì)體的方法可有效促進(jìn)某些中藥的吸收，從而達(dá)到提高其生物利用度的目的。 藥質(zhì)體系藥物通過(guò)共價(jià)鍵與脂質(zhì)結(jié)合形成脂質(zhì)前藥，再按上述制備方法得到脂質(zhì)納米粒。并可聯(lián)合應(yīng)用制備具有雙重功能的脂質(zhì)體如 pH 敏感的免疫脂質(zhì)體 ［ 43］ 等。例如用含有 pH 敏感基團(tuán)的脂質(zhì)如二油酰磷脂酰乙醇胺 (DOPE)等制備的 pH 敏感脂質(zhì)體不僅可增加脂質(zhì)體的靶向 性 ［ 39］ ，還可使其具有長(zhǎng)循環(huán)特征 ［ 40］ 。丁玉玲等 ［ 38］ 制 備了人參皂甙復(fù)層脂質(zhì)體，粒徑分布為 m ~ m，并具有良好的穩(wěn)定性。 脂質(zhì)體用于中藥制劑中的研究有一些報(bào)道。脂質(zhì)體的制備方法主要有超聲分散法、微乳法、注入法及逆相蒸發(fā)法等。納米尺度的脂質(zhì)體具有較高的穩(wěn)定性。脂質(zhì)體載藥系統(tǒng)同樣具有藥物的緩釋和靶向特性，增加藥物在體內(nèi)外的穩(wěn)定性，降低藥物的毒性，提高藥 物的治療指數(shù)等作用。 脂質(zhì)體 脂質(zhì)體是由天然磷脂為主要成分構(gòu)成的脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)，其親水性部分形成膜的內(nèi)外表面，而親脂性部分處于膜的中間，膜壁厚度約為 5nm~7nm，封閉所形成囊的直徑一般在在幾十納米到幾十微米之間。 陳大兵 ［ 34］ 以硬脂酸為載體材料制備了長(zhǎng)循環(huán)的紫杉醇 Brij 固態(tài)脂質(zhì)納米 粒 (BrijSLN)和 Poronic F68 固態(tài)脂質(zhì)納米 粒 (F68SLN)， 延長(zhǎng)了紫杉醇于體內(nèi)的滯留時(shí)間，小鼠靜注 BrijSLN、 F68SLN 和常規(guī)注射劑后，紫杉醇在體內(nèi)消除半衰期分別為 ， 和 。 SLN的制備方法有超聲或高 剪切乳勻法 ［ 30］ 、高壓乳勻法 ［ 31］ 、溶劑乳化蒸發(fā)法 ［ 32］ 、微乳法 ［ 33］ 等。同時(shí)， SLN還具有藥物控釋和靶向特性，較高的載藥量，改善藥物的穩(wěn)定性等優(yōu)點(diǎn)。可采用已成熟的高壓乳勻法進(jìn)行制備，該工藝適用于工業(yè)化生產(chǎn)。 固體脂質(zhì)納米粒 固體脂質(zhì)納米粒（ SLN）是由固體脂質(zhì)制備的粒徑在 50nm~1000nm的納米載藥系統(tǒng)。 259 聚合物粒子經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)男揎?，還可制成能根據(jù)人體晝夜節(jié)律的變化而發(fā)揮作用的脈沖給藥系統(tǒng)和自調(diào)節(jié)給藥系統(tǒng)，如 pH 反應(yīng)性的 ［ 25］ 及糖反應(yīng)性 ［ 26］ 的給藥系統(tǒng)。 Storm 等 ［ 24］ 用可生 物降解的聚酸酐制備的喜樹堿聚合物經(jīng)顱內(nèi)植入，可顯著延長(zhǎng)神經(jīng)膠質(zhì)瘤大鼠的存活時(shí)間：對(duì)照組 17 天， %卡莫司丁聚合物 23 天， 20%喜樹堿聚合物 25 天， 50%喜樹堿聚合物 69 天 (P)。制備方法主要有高分子分散法和單體聚合法兩大類，包括 溶劑乳蒸發(fā)法 ［ 21］ 、超臨界流體法 ［ 22］ 、界面聚合法 ［ 23］ 、鹽析法等。另一方面，對(duì)于非 RES系統(tǒng)的靶向給藥，可以通過(guò)親水性高分子鏈段修飾等隱形技術(shù)、抗體包裹技術(shù)或體外磁性導(dǎo)向技術(shù)等方法，減少 RES系統(tǒng)對(duì)納米粒的吞噬，延長(zhǎng)體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間。藥物包裹于載體材料中所形成的高分子納米?？梢愿淖兯幬锏捏w內(nèi)分布，具有控釋和靶向特性，增加藥物的穩(wěn)定性，提高藥物的生物利用度。 聚合物納米粒 聚合物納米粒是以人工合成或天然的可生物降解的高分子材料為載體制成的粒徑為 1~1000nm的載藥系統(tǒng)。如何克服團(tuán)聚，使中藥材的超細(xì)粉能夠穩(wěn)定地用于后續(xù)的制劑，是我們所面臨的另一課題。如 何批量、穩(wěn)定、經(jīng)濟(jì)地獲得 m~1μ m 的細(xì)粉是一個(gè)尚待研究的技術(shù)問(wèn)題。張?zhí)m英等 ［ 20］ 采用超細(xì)粉碎技術(shù)對(duì)原生藥材進(jìn)行微粉化，制成的糖泰膠囊和芩連膠囊經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，與傳統(tǒng)粉碎技術(shù)制備的制劑比較可明顯提高其藥效。靈芝含有豐富的氨基酸和微 量元素，具有激活免疫功能、抗腫瘤、抗血栓等作用，超微粉碎后，靈芝孢子破壁率可達(dá) 95%以上，療效發(fā)揮更加完全。例如，普通決明子藥材水煎煮 提取 15min 后，大黃酚的提取率只有 ％ (以索氏提取器為 100％計(jì) )，而經(jīng)不同條件超微粉碎后決明子的提取率分別提 258 高到 ％、 ％、 ％ ［ 18］ 。振動(dòng)磨和攪拌磨一般應(yīng)用比表面積較大 (如粒徑為幾毫米 )耐磨的材料作為介質(zhì)，利用介質(zhì)的慣性或介質(zhì)與原料劇烈的相對(duì)運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生沖擊力和相互的研磨達(dá)到粉碎的目的。利用高速的超音速氣流使固體物料加速，通過(guò)粉碎室內(nèi)的粉碎噴嘴，噴射超音速氣流，使粉碎物料在氣流高速?zèng)_擊以及粉料互相撞擊下達(dá)到粉碎的目的。 氣流粉碎是用高速氣流來(lái)實(shí)現(xiàn)干式物料超微粉碎的方法。 超細(xì)粉碎的基本原理就是應(yīng)用粉碎機(jī)械做功以各種方式 (撞擊、氣流等 )產(chǎn)生的巨大沖擊力和剪切力使原料破碎成細(xì)微的粒子。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，新的粉碎機(jī)械不斷涌現(xiàn)，粉碎所能達(dá)到的粒度越來(lái)越小，使中藥粉末的粒度由細(xì)粉的尺度 10μ m~1000μ m 進(jìn)入到超細(xì)粉的尺度 m ~10μ m。對(duì)于中藥 (植物、動(dòng)物和礦物 )的全藥，由于組成復(fù)雜且性質(zhì)差異較大，實(shí)現(xiàn)納米化的方法除超細(xì)粉碎以外有待進(jìn)一步開發(fā)。對(duì)于中藥有效部位，由于其組成的多樣性其納米化制備是較復(fù)雜的，要研究的問(wèn)題還很多。而以中藥有效部位為主要活性成份的制劑占有相當(dāng)比例，這一方面體現(xiàn)了中藥多成份、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，同時(shí)具有原料較有效成份容易獲得，成本相對(duì)低廉的特點(diǎn)。納米載 藥系統(tǒng)在這方面的應(yīng)用已有大量報(bào)道，目前這類藥物已有多種制劑進(jìn)入臨床研究階段。 中藥作用的物質(zhì)基礎(chǔ)來(lái)自于中藥中的活性成分，這些化學(xué)成分可能是某單一化合物 (即有效成份 )，也有可能是所提取的某一有效部位或有效部位群，有些中藥甚至以全藥入藥。同時(shí)，由于納米載藥系統(tǒng)中諸 257 如微乳技術(shù)、固體脂質(zhì)納米粒中的高壓乳勻技術(shù)等已較為成熟，將這些技術(shù)應(yīng)用于中藥納米新劑型的開發(fā)，技術(shù)上是可行的。利用納米載藥系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)，開發(fā)中藥納米新制劑，可望解決中藥劑型存在的生物利用度低等問(wèn) 題。 納米技術(shù)在現(xiàn)代中藥研究中的應(yīng)用 納米載藥系統(tǒng)是納米技術(shù)與現(xiàn)代藥劑學(xué)結(jié)合所產(chǎn)生的新興技術(shù)，它所具有的藥物緩控、釋性和靶向性、提高藥物的生物利用度、降低用藥量、減少藥物毒副作用等特性，已成為國(guó)際藥物研制中的熱點(diǎn)和前沿。且腎毒性大大降低。但其不良反應(yīng)多且嚴(yán)重，如發(fā)生急性寒顫、發(fā)燒、慢性腎功能損傷、造血系統(tǒng)損害等，這些不良反應(yīng)的發(fā)生嚴(yán)重地制約了它在臨床的應(yīng)用。而藥物納米粒子的緩釋作用，使得血 藥濃度的波動(dòng)減小，從而提高藥物的安全性。 Losa 等 ［ 16］將美替洛爾制成聚合物納米囊的膠體分散液與普通的制劑具有相同的降眼壓作用，但由于結(jié)膜對(duì)納米囊的吸收較少，其阻斷心血管β受體的副作用如心動(dòng)過(guò)緩等則大大降低。 降低藥物的毒副作用 納米載藥系統(tǒng)降低藥物毒性的作用是與其上述的幾種特性相輔相成的。而人體是一個(gè)非常復(fù)雜的生化體系，藥物經(jīng)過(guò)各種途徑給藥后，在消化道、血液中將面臨各種酶的破壞，而納米載藥系統(tǒng)則可因載體的存在將藥物相對(duì)較完整地輸送到藥物作用部位。藥物經(jīng)過(guò)載體的包裹形成了較為封閉的環(huán) 境，可有效地防止外界因素如光、熱、濕及氧等引起的氧化、還原、水解、光解等化學(xué)變化所導(dǎo)致藥物穩(wěn)定性降低。討某些中藥的納米粒子與血腦屏障間的作用，不僅有利于從機(jī)理上闡明中藥的作用方式，同時(shí)也為中藥制劑的臨床應(yīng)用提供有力的依據(jù)。 ⑥ 聚山梨酯 80用作修飾材料時(shí)能夠抑制腦內(nèi)的藥物外輸系統(tǒng)，特別是 P糖蛋白的作用 ［ 15］ 。 ④ 納米粒子可以被內(nèi)皮細(xì)胞以胞飲的方式進(jìn)入腦組織。 ② 表面活性劑的存在致使內(nèi)皮細(xì)胞膜流動(dòng)性的增加，使藥物易于滲透進(jìn)入腦組織。結(jié)果表明，用聚山梨酯 80修飾的阿霉素的聚丁基丙烯酸酯納米粒在腦組織中的濃度達(dá)到了 6μ g/g的水平，而其它三種制劑的濃度在檢測(cè)限 g/g以下。近年來(lái)，采用將藥物制成聚合物納米粒的辦法，顯示出較為理想的結(jié)果。在病理狀態(tài) 下， BBB 一方面可以防止血漿中的有害物質(zhì)進(jìn)入腦組織，對(duì)于維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能有著重要意義；另一方面，它又阻止了各種藥物如抗生素、抗腫瘤藥及中樞活性藥物（如神經(jīng)肽）等進(jìn)入腦組織，使腦部疾病的治療變得較為困難。 中藥的有效成份或有效部位同樣也可以通過(guò)選擇適當(dāng)?shù)妮o料和制備工藝制成具有緩釋功能納米載藥體系，延緩其在體內(nèi)的釋放、吸收和消除過(guò)程，從而達(dá)到穩(wěn)定持久的血藥濃度減少給藥次數(shù)的目的。 Li等 ［ 12］ 用牛血清白蛋白 (BSA)作為模型蛋白，用 PEG修飾 PLGA制備了 BSA的 255 PEGPLGA納米粒，靜脈給藥后， BSA的半衰期由原來(lái)在 PLGA中的 min變成了 PEGPLGA中的。 McCarron等 ［ 11］ 采用 PLGA制備的聚合物納米粒的釋放實(shí)驗(yàn)顯示，在開始的突釋完成后，有一緩慢釋放的過(guò)程，這個(gè)過(guò)程長(zhǎng)達(dá) 24h以上。 緩釋作用 在納米載藥系統(tǒng)中，藥物一般由載體材料所包裹，這些材料包括天然的脂質(zhì)（如卵磷脂）、多糖（如殼聚糖）和人工合成的可生物降解的高分子聚合物（如聚氰基丙烯酸酯、聚乳酸）等。 中藥劑型從傳統(tǒng)的丸、丹、膏、散到目前的常規(guī)劑型均不同程度地存在生物利用度較低的問(wèn)題，通常 的解決方法是加大給藥劑量，而這又帶來(lái)毒副作用增大、病人順應(yīng)性差、資源浪費(fèi)等一系列問(wèn)題。 ） %和（ 177。 ） %和（ 177。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，家兔灌胃給予肝素聚合物納米粒 600 IU/kg 即顯示較好的抗凝血活性，且作用時(shí)間較靜脈給藥的常規(guī)制劑長(zhǎng)，其絕對(duì)生物利用度達(dá)到 23%［ 9］ 。肝素是臨床常用的抗凝血藥，由于其口服吸收差，半衰期短，一直被用于非胃腸道途徑給藥。而不含PEGDSPE的傳統(tǒng)脂質(zhì)體在血液中駐留不足 10%，肝脾組織攝取了 50 %以上。利用親水性高分子鏈段修飾等隱形技術(shù)、體外磁性導(dǎo)向技術(shù)等方法，可減少 RES對(duì)納米粒的吞噬，延長(zhǎng)它們?cè)隗w內(nèi)的循環(huán)時(shí)間。另外，對(duì)于經(jīng)口給藥的大分子藥物如多肽或蛋白質(zhì)，可以通過(guò)淋巴靶向作用提高其生物利用 度 ［ 7］ 。通過(guò)局部給藥，納米載藥系統(tǒng)可 254 通過(guò)組織間隙將藥物傳遞到淋巴結(jié)中。 2．淋巴系統(tǒng)靶向性 毛細(xì)淋巴管管壁類似于毛細(xì)血管，由單層鱗狀內(nèi)皮細(xì)胞組成。 許多中藥的有效成份或有效部位，如從中華蟾蜍全皮中提取的華蟾素、從喜樹中提取的喜樹堿等，對(duì)肝癌等腫瘤具有顯著的療效，但這些藥物在發(fā)揮抗癌作用的同時(shí)對(duì)其它非靶部位又具有較強(qiáng)的毒副作用。血液中藥物濃度較低，而對(duì)照組 5Fu水針劑，肝臟中 5Fu