【正文】 第 六 章 解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥 為什么解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥在同一章里學(xué)習(xí)，二者有何聯(lián)系？ 第 一 節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛藥 解熱鎮(zhèn)痛藥的作用 ?解熱： – 使發(fā)熱的體溫降至正常 ?鎮(zhèn)痛： ? 對(duì) 慢性鈍痛 有良好的作用 ? 常見(jiàn)的牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié) 痛等 ?大部分藥物還兼有 消炎、抗風(fēng)濕 作用 ?凡消炎鎮(zhèn)痛、抗風(fēng)濕作用顯著的藥物列為 非甾體消炎藥 。 解熱作用 ?對(duì)中樞的作用： ?作用于 下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞 ，使發(fā)熱的體溫降至正常，但 對(duì)正常人的體溫沒(méi)有影響 ?可能通過(guò)抑制 環(huán)氧酶 而抑制 prostaglandine在下丘腦的生物合成 ?對(duì)外周的作用： ?可阻止細(xì)胞受 外源性致熱原 刺激的激活，或抑制其在外源性致熱原刺激下釋放 內(nèi)源性白細(xì)胞致熱原 花生四烯酸的代謝途徑 磷 脂 （ 細(xì) 胞 膜 ）磷 脂 酶花 生 四 烯 酸 ( A A ) 白 三 烯脂 氧 酶環(huán) 氧 化 酶C O X 1C O X 2前 列 腺 素 G2( P G G2)P G H2P G I2P G D2P G E2P G F2α血 栓 素 A2( T X A2)作 用 位 點(diǎn)作 用 位 點(diǎn)加 劇 炎 癥 反 應(yīng)促 進(jìn) 血 小 板 聚 集 ，形 成 血 栓導(dǎo) 致 發(fā) 熱 ，及 痛 覺(jué) 敏 感鎮(zhèn)痛作用 －－與中樞鎮(zhèn)痛藥的區(qū)別 ?作用部位主要是 在外周 ，與嗎啡類(lèi)鎮(zhèn)痛藥不同，不能代替 嗎啡類(lèi)鎮(zhèn)痛藥 使用。 ?只對(duì)牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等常見(jiàn)的 慢性鈍痛 有良好的作用 ?對(duì)創(chuàng)傷性劇痛和內(nèi)臟痛無(wú)效 ?不易產(chǎn)生耐受性及成癮性 解熱鎮(zhèn)痛藥的分類(lèi) 毒副作用大 部分品種已被淘汰 副作用低，應(yīng)用較廣 水楊酸類(lèi) 苯胺類(lèi) 吡唑酮類(lèi) 阿司匹林 對(duì)乙酰氨基酚 安乃近 阿司匹林 aspirin ?2(乙酰氧基 )苯甲酸 ?(2(acetyloxy)benzoic acid) ?又名：乙酰水楊酸 H O OO O發(fā)現(xiàn) — 水楊酸 ?在 公元前十五世紀(jì) ?Hippocrates ?描述了咀嚼柳樹(shù)皮可以減輕疼痛 發(fā)現(xiàn) — 水楊酸 ?1838年 salicylic acid首次從植物中提取出來(lái) ?1860年 Kolbe首次合成 salicylic acid，從此開(kāi)辟了一條大量、廉價(jià)生產(chǎn)salicylic acid的道路 發(fā)現(xiàn) — 阿司匹林 ? 1875年 Buss首次將 水楊酸鈉 作為解熱鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕藥物用于臨床。 ?水楊酸的酸性比較強(qiáng) （ ），鈉鹽對(duì)胃腸道的刺激仍比較大。 ?水楊酸的結(jié)構(gòu)改造： ? 1886年， 水楊酸苯酯 被合成并用于臨床。 ? 1859年 Gilm首次合成得到 乙酰水楊酸 ，但 40年后（ 1899年 ）才由 Bayer公司的 Dreser應(yīng)用于臨床，改名為 阿司匹林（ Asprin） ?至今已有 110多年的歷史。 ?? H O OO O理化性質(zhì) 1. 水解及產(chǎn)物的變化 2. 氧化 3. 鑒別反應(yīng) H O OO O水解及產(chǎn)物的變化 ?水解生成 Salicylic Acid， ?Salicylic Acid較易氧化 ?– 酚羥基 被氧化成醌型有色物質(zhì) ?– 空氣中可漸變?yōu)榈S，紅棕甚至深棕色 ?– 水溶液變化更快 ?堿、光線、升高溫度及微量銅、鐵等離子可促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行。 水楊酸的氧化 黃 色藍(lán) 至 黑 色[ O ]O HOO HO HOO HH O[ O ]OOOO HOOOO HO HOO H+OH OOH OOO HOO H或OH OOH OOOO H鑒別 ?Aspirin的水溶液加熱放冷后與三氯化鐵溶液反應(yīng)，呈紫堇色 合成 雜質(zhì) －水楊酸 ?未反應(yīng)的原料 ?產(chǎn)品儲(chǔ)存中水解產(chǎn)生 Salicylic Acid ?檢查法 ?用鐵鹽產(chǎn)生紫堇色，檢查游離 Salicylic Acid的存在 過(guò)敏性雜質(zhì) ?合成中可能有乙酰水楊酸酐副產(chǎn)物生成 ?可引起過(guò)敏反應(yīng) ?含量不超過(guò) %（ W/W）時(shí)，則無(wú)影響 OO HOOOOO+OOOOOOO其它雜質(zhì) 藥典規(guī)定應(yīng)檢查碳酸鈉中不溶物 OOO++OOO+O HO HOOOOOO HOOO HOOOO代謝主產(chǎn)物 C O O HO COC H 3乙 酰 基 轉(zhuǎn) 移到 環(huán) 氧 化 酶 上a s p i r i nH 2 O環(huán) 氧 化 酶（ 活 性 形 式 ）乙 酰 環(huán) 氧 化 酶（ 非 活 性 ）C O O HO HC H 3 C O O Hs a l i c y l i c a c i d作為酰化劑 磷 脂 （ 細(xì) 胞 膜 ）磷 脂 酶花 生 四 烯 酸 ( A A ) 白 三 烯脂 氧 酶環(huán) 氧 化 酶C O X 1C O X 2前 列 腺 素 G2( P G G2)P G H2P G I2P G D2P G E2P G F2α血 栓 素 A2( T X A2)作 用 位 點(diǎn)作 用 位 點(diǎn)加 劇 炎 癥 反 應(yīng)促 進(jìn) 血 小 板 聚 集 ，形 成 血 栓導(dǎo) 致 發(fā) 熱 ，及 痛 覺(jué) 敏 感Aspirin的 作用模式 臨床應(yīng)用 ?百年來(lái)的臨床應(yīng)用，證明為有效的解熱鎮(zhèn)痛藥 ?現(xiàn)仍廣泛用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、急性和慢性風(fēng)濕痛及類(lèi)風(fēng)濕痛等 老藥新用途 ?用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療 ——抗血栓 ?最近研究還表明：對(duì)結(jié)腸癌有預(yù)防作用 ?其應(yīng)用范圍不斷被拓展 作用靶點(diǎn) ?不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑 ?抑制血小板中血栓素 A2（ TXA2）的合成 ?具有強(qiáng)效的 抗血小板凝聚 作用 不良反應(yīng) ?阿司匹林呈 弱酸性 （ pKa），解熱鎮(zhèn)痛作用比水楊酸鈉強(qiáng)，副作用相對(duì)較小，但若大劑量或長(zhǎng)期使用時(shí)仍 對(duì)胃黏膜有刺激作用 ，甚至引起出血。 ?另外由于抑制了 前列腺素 的合成，致使胃粘膜失去了前列腺素對(duì)它的保護(hù)作用 ，造成胃部血流減少，缺血而引起潰瘍。 ?原因 – 游離羧基存在 ?解決方案 – 將 Aspirin制成前藥（鹽、酰胺或酯） 貝諾酯 ?采用 前藥原理 和 拼合原理 ，將 阿司匹林 的羧基和 對(duì)乙酰氨基酚 的羥基進(jìn)行縮合，得到 貝諾酯 ?口服對(duì)胃無(wú)刺激，在體內(nèi)分解又重新生成原來(lái)的兩個(gè)藥物，共同發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛作用 ?副作用較小，適合老人和兒童使用 O C O C H 3C O O N H C O C H 3貝 諾 酯 ， B e n o r il a t e撲 炎 痛協(xié)同前藥 （ Mutual Prodrug） 其它類(lèi)似衍生物 C O OO C O C H3乙 酰 水 楊 酸 鋁 A l u m i n u m a c e t y l s a l i c y l a t e2A lO HC O OO C O C H 3賴(lài) 氨 匹 林 L y s i n e A c e t y l s a l i c y l a t eH 3 N C H ( C H 2 ) 4 N H 3C O O++C O O O H（ C H 3 ） 3 N C H 2 C H 2 O H+水 楊 酸 膽 堿 C h o l i n e S a l i c y l a t eFFC O O HO H二 氟 尼 柳 D i f l u n is a l， D o l o b id?在水楊酸結(jié)構(gòu)中，羧酸基團(tuán)是產(chǎn)生抗炎作用的重要基團(tuán)，也是引起胃腸道刺激的主要官能團(tuán) ?降低羧酸的酸性，例如，制成水楊酰胺（ Salicylamide） ,也保留鎮(zhèn)痛作用，且對(duì)胃腸道幾乎無(wú)刺激性，但 抗炎作用 也基本消失。 C O N H 2O H水 楊 酰 胺 S a lic y l