【正文】 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 Good Manufacturing Practice *****有限責(zé)任公司 基本情況 ? 一 、 新版 GMP基本要求共有 14章、 313條，詳細(xì)描述了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求，條款所涉及的內(nèi)容基本保留了 98版 GMP的大部分章節(jié)和主要內(nèi)容，涵蓋了歐盟 GMP基本要求和 WHO的 GMP主要原則中的內(nèi)容，適用于所有藥品的生產(chǎn)。 ? 二 、本版 GMP的主要特點： ? 第一是 強(qiáng)化了管理方面的要求 ? 1 、 提高了對人員的要求。 ? “ 機(jī)構(gòu)與人員 ” 一章明確將質(zhì)量受權(quán)人與企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人一并列為藥品生產(chǎn)企業(yè)的關(guān)鍵人員，并從學(xué)歷、技術(shù)職稱、工作經(jīng)驗等方面提高了對關(guān)鍵人員的資質(zhì)要求。比如，對生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人的學(xué)歷要求由現(xiàn)行的大專以上提高到本科以上，規(guī)定需要具備的相關(guān)管理經(jīng)驗并明確了關(guān)鍵人員的職責(zé)。 基本情況 ? 2 、 明確要求企業(yè)建立藥品質(zhì)量管理體系。 ? 質(zhì)量管理體系是為實現(xiàn)質(zhì)量管理目標(biāo)、有效開展質(zhì)量管理活動而建立的，是由組織機(jī)構(gòu)、職責(zé)、程序、活動和資源等構(gòu)成的完整系統(tǒng)。新版藥品 GMP在 “ 總則 ” 中增加了對企業(yè)建立質(zhì)量管理體系的要求，以保證藥品 GMP的有效執(zhí)行。 ? 3 、 細(xì)化了對操作規(guī)程、生產(chǎn)記錄等文件管理的要求。 ? 為規(guī)范文件體系的管理，增加指導(dǎo)性和可操作性，新版藥品 GMP分門別類對主要文件（如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝規(guī)程、批生產(chǎn)和批包裝記錄等）的編寫、復(fù)制以及發(fā)放提出了具體要求。 基 本 情 況 ? 第二是 提高了部分硬件方面的要求 ? 1 、 調(diào)整了無菌制劑生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度要求。 ? 1998年修訂的藥品 GMP，在無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境潔凈度標(biāo)準(zhǔn)方面與 WHO標(biāo)準(zhǔn)（ 1992年修訂）存在一定的差距，藥品生產(chǎn)環(huán)境的無菌要求無法得到有效保障。為確保無菌藥品的質(zhì)量安全，新版藥品 GMP在無菌藥品附錄中采用了WHO和歐盟最新的 A、 B、 C、 D分級標(biāo)準(zhǔn)，對無菌藥品生產(chǎn)的潔凈度級別提出了具體要求；增加了在線監(jiān)測的要求，特別對生產(chǎn)環(huán)境中的懸浮微粒的靜態(tài)、動態(tài)監(jiān)測，對生產(chǎn)環(huán)境中的微生物和表面微生物的監(jiān)測都做出了詳細(xì)的規(guī)定。 ? 增加了對設(shè)備設(shè)施的要求。 ? 對廠房設(shè)施分生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)和輔助區(qū)分別提出設(shè)計和布局的要求，對設(shè)備的設(shè)計和安裝、維護(hù)和維修、使用、清潔及狀態(tài)標(biāo)識、校準(zhǔn)等幾個方面也都做出具體規(guī)定。這樣無論是新建企業(yè)設(shè)計廠房還是現(xiàn)有企業(yè)改造車間，都應(yīng)當(dāng)考慮廠房布局的合理性和設(shè)備設(shè)施的匹 配性 基 本 情 況 ? 第五是引入或明確了一些概念： (1)產(chǎn)品放行責(zé)任人 (Qualified PersonQP) 新版 GMP明確規(guī)定了產(chǎn)品放行責(zé)任人的資質(zhì)、職責(zé)及獨立性，大大強(qiáng)化了產(chǎn)品放行的要求，增強(qiáng)了質(zhì)量管理人員的法律地位，使質(zhì)量管理人員獨立履行職責(zé)有了法律保證。 (2)質(zhì)量風(fēng)險管理 新版 GMP提出了質(zhì)量風(fēng)險管理的基本要求，明確企業(yè)必須對藥品整個生命周期根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估，并最終與保護(hù)患者的目標(biāo)相關(guān)聯(lián)。質(zhì)量風(fēng)險管理過程中，企業(yè)努力的程度、形式和文件應(yīng)與風(fēng)險的級別相適應(yīng)。 (3)設(shè)計確認(rèn) 在新版中予以了明確和強(qiáng)化。在前一時期 GMP實施過程中，藥品生產(chǎn)企業(yè)對于廠房的新建或改造、設(shè)備的選型缺乏充分論證，從而造成或大或小的投資損失。在總結(jié)以往教訓(xùn)的基礎(chǔ)上，對“設(shè)計確認(rèn)”做出更具體明確的規(guī)定，要求企業(yè)必須明確自己的需求，并對廠房或設(shè)備的設(shè)計是否符合需求、符合 GMP的要求予以確認(rèn)，避免盲目性，增加科學(xué)性。 基 本 情 況 (4)變更控制 沒有變更控制的要求，改變處方和生產(chǎn)工藝、改變原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和來源、改變生產(chǎn)廠房、設(shè)施和設(shè)備而沒有追述的情況在企業(yè)中普遍存在。 新版 GMP在“質(zhì)量管理”一章中專門增加了變更控制一節(jié)，對變更提出了分類管理的要求。這些管理要求的增加，為制止企業(yè)的隨意行為提供了管理方法，與最近藥品注冊管理中提出的變更控制要求相協(xié)同，有助于藥品生產(chǎn)監(jiān)管與藥品注冊管理共同形成監(jiān)管合力。 (5)偏差處理 新版 GMP在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證一章中增加了偏差處理一節(jié)，參照 ICH的 Q美國 FDA的 GMP中相關(guān)要求，明確了偏差的定義，規(guī)定了偏差分類管理的要求，為制止企業(yè)不認(rèn)真嚴(yán)格制定文件規(guī)定的隨意行為提供了一個有效管理方法。 基 本 情 況 ? (6)糾正和預(yù)防措施 (CAPA) ? 新版 CMP在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證一章中增加了 CAPA的要求，要求企業(yè)建立糾正和預(yù)防措施系統(tǒng)，對投訴、產(chǎn)品缺陷、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測趨勢等進(jìn)行調(diào)查并采取糾正和預(yù)防措施。調(diào)查的深度和形式應(yīng)與風(fēng)險的級別相適應(yīng)。 ? (7)超標(biāo)結(jié)果調(diào)查 (OOS) ? 新版 GMP在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證一章中增加了 OOS調(diào)查的要求，要求企業(yè)質(zhì)量控制實驗室應(yīng)建立超標(biāo)調(diào)查的書面規(guī)程，對任何超標(biāo)結(jié)果必須按照書面規(guī)程進(jìn)行完整的調(diào)查，并有相應(yīng)的記錄，進(jìn)一步規(guī)范了實驗室的操作行為。 ? (8)供應(yīng)商審計和批準(zhǔn) ? 新版 GMP基本要求單獨設(shè)立相關(guān)章節(jié)，明確了在供應(yīng)商審計和批準(zhǔn)方面具體的要求，進(jìn)一步規(guī)范了企業(yè)的供應(yīng)商考核體系。 基 本 情 況 ? 新版 GMP基本要求中引入了 “ 產(chǎn)品質(zhì)量回顧審核 ” 的概念，要求企業(yè)必須每年定期對上一年度生產(chǎn)的每一種或每一類產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量回顧和分析，詳細(xì)說明所有生產(chǎn)批次的質(zhì)量情況、不合格產(chǎn)品的批次及其調(diào)查、變更和偏差情況、穩(wěn)定性考察情況、生產(chǎn)廠房、設(shè)施或設(shè)備確認(rèn)情況等內(nèi)容，這種新方法的引入可以有力地推動企業(yè)必須長期、時時重視產(chǎn)品質(zhì)量，必須關(guān)注每一種產(chǎn)品的質(zhì)量和變更情況，特別是與注冊批準(zhǔn)的內(nèi)容或要求不一致的情況，并定期加以匯總和評估，這與實施 GMP的目的，即 “ 確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出適用于預(yù)定用途、符合注冊批準(zhǔn)要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品 ” 是一致的。 ? (10)持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃 ? 新版 CMP基本要求，引入了持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃，旨在推動藥品生產(chǎn)企業(yè)重視對上市后藥品的質(zhì)量監(jiān)控，以確保藥品在有效期內(nèi)的質(zhì)量。新要求明確規(guī)定了通常在哪些情況下需要進(jìn)行成品或中間產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察，穩(wěn)定性考察方案需要包含的內(nèi)容，如何根據(jù)穩(wěn)定性考察結(jié)果分析和評估產(chǎn)品質(zhì)量變化趨勢，并對已上市產(chǎn)品采取相應(yīng)的措施。這是強(qiáng)化藥品上市后監(jiān)管的方法之一。 第三章：機(jī)構(gòu)和人員 ? 注： 1 、增加了企業(yè)負(fù)責(zé)人和質(zhì)量授權(quán)人的名稱和職責(zé)。 ? 2 、增加了企業(yè)負(fù)責(zé)人的作用和工作職責(zé)條款要求。 ? 3 、提高了生產(chǎn)和質(zhì)量負(fù)責(zé)人資質(zhì)的條件，并細(xì)化了工作職責(zé)和共同承擔(dān)的質(zhì)量責(zé)任。 ? 4 、增加了對培訓(xùn)管理關(guān)鍵點的控制要求。 ? 5 、規(guī)范了原有的人員和衛(wèi)生條款。 ? 第一節(jié) 原 則 ? 第十六條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立與藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的管理機(jī)構(gòu)，并有組織機(jī)構(gòu)圖 。企業(yè)應(yīng)當(dāng)設(shè)立獨立的質(zhì)量管理部門，履行質(zhì)量保證和質(zhì)量控制的職責(zé)。 質(zhì)量管理部門可以分別設(shè)立質(zhì)量保證部門和質(zhì)量控制部門。 ? 注： 1 、組織機(jī)構(gòu)和職責(zé)管理是企業(yè)開展生產(chǎn)管理的工作工作基礎(chǔ)，是 GMP存在和運(yùn)行的基礎(chǔ)。它的設(shè)置要和企業(yè)的規(guī)模、人員素質(zhì)、經(jīng)營管理方式相適應(yīng)。 ? 2 、增加了組織機(jī)構(gòu)圖的要求。 ? 3 、規(guī)范了制藥企業(yè)各個部門、人員的崗位設(shè)置的原則要求，應(yīng)該與其工作的職能和工作量相適應(yīng)。 第一節(jié) 原 則 ? 第十七條 質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng) 參與所有與質(zhì)量有關(guān) 的活動，負(fù)責(zé)審核所有與本規(guī)范有關(guān) 的文件。質(zhì)量管理部門人員不得將職責(zé)委托給其他部門的人員。 ? 第十八條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)配備足夠數(shù)量并具有適當(dāng)資質(zhì)（含學(xué)歷、培訓(xùn)和實踐經(jīng)驗）的管理和操作人員，應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定每個部門和每個崗位的職責(zé) 。崗位職責(zé) 不得遺漏，交叉的職責(zé)應(yīng)當(dāng)有明確規(guī)定 。每個人所承擔(dān)的職責(zé) 不應(yīng)當(dāng)過多 。所 ? 有人員應(yīng)當(dāng)明確并理解自己的職責(zé)，熟悉與其職責(zé)相關(guān)的要求，并接受必要的培訓(xùn)，包括 上崗前培訓(xùn) 和 繼續(xù)培訓(xùn) 。 ? 注：應(yīng)該以文件的形式規(guī)定各個部門和每個崗位在組織內(nèi)的職責(zé) 、權(quán)限、相互關(guān)系及資質(zhì)要求（包括教育、培訓(xùn)、技能、實踐經(jīng)驗） ? 第十九條 職責(zé)通常不得委托給他人。確需委托的，其職責(zé)可委托給具有相當(dāng)資質(zhì)的指定人員。 ? 注：企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立工作委托操作流程。 組織機(jī)構(gòu)圖設(shè)立及職責(zé)描述 部門 負(fù)責(zé)人 *** 部門 負(fù)責(zé)人 *** 部門 負(fù)責(zé)人 *** 部門 負(fù)責(zé)人 *** 附頁中：描述崗位職責(zé) 第二節(jié) 關(guān)鍵人員 ? 第二十條 關(guān)鍵人員應(yīng)當(dāng)為企業(yè)的全職人員，至少應(yīng)當(dāng)包括企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人。 質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人 不得互相兼任 。質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人 可以兼任 。應(yīng)當(dāng)制定操作規(guī)程確保質(zhì)量受權(quán)人獨立履行職責(zé)，不受企業(yè)負(fù)責(zé)人和其他人員的干擾。 GB ? 第二十一條 企業(yè)負(fù)責(zé)人 企業(yè)負(fù)責(zé)人是藥品質(zhì)量的主要責(zé)任人，全面負(fù)責(zé)企業(yè)日常管理。為確保企業(yè)實現(xiàn)質(zhì)量目標(biāo)并按照本規(guī)范要求生產(chǎn)藥品，企業(yè)負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)提供必要的資源，合理計劃、組織和協(xié)調(diào)，保證質(zhì)量管理部門獨立履行其職責(zé)。 ? 注： 1 、指藥品生產(chǎn)許可證中注明的企業(yè)負(fù)責(zé)人。 ? 2 、明確企業(yè)負(fù)責(zé)人是藥品質(zhì)量的主要責(zé)任人。 關(guān)鍵人員 生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人 ? 第二十二條 （一） 生產(chǎn) 總監(jiān) 資質(zhì)： 生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)至少具有藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷（或 中級 專業(yè)技術(shù)職稱或 執(zhí)業(yè)藥師 資格），具有至少三年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，其中至少有一年的藥品生產(chǎn)管理經(jīng)驗，接受過與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的專業(yè)知識培訓(xùn)。 關(guān)鍵人員 生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人 ? （二）主要職責(zé)： 按照批準(zhǔn)的工藝規(guī)程 生產(chǎn)、貯存，以保證藥品質(zhì)量； ； 并送交質(zhì)量管理部門； ，以保持其良好的運(yùn)行狀態(tài)； 各種必要的驗證工作 ； 生產(chǎn)相關(guān)人員經(jīng)過必要的上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)， 并根據(jù)實際需要調(diào)整培訓(xùn)內(nèi)容。 A 第二節(jié) 關(guān)鍵人員 — 質(zhì)量負(fù)責(zé)人 ? 第二十三條 質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人 質(zhì)量總監(jiān) ? （一）資質(zhì)：質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)至少具有 藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷 （或 中級專業(yè)技術(shù)職稱 或 執(zhí)業(yè)藥師資格 ），具有至少 五年 從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，其中至少 一年 的藥品質(zhì)量管理經(jīng)驗，接受過與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的專業(yè)知識培訓(xùn)。 第二節(jié) 關(guān)鍵人員 — 質(zhì)量負(fù)責(zé)人 ? （二）主要職責(zé)： 、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品符合經(jīng)注冊批準(zhǔn)的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； ； ； 、取樣方法、檢驗方法和其他質(zhì)量管理的操作規(guī)程； ； 并得到及時處理； ； ，以保持其良好的運(yùn)行狀態(tài)； ，審核和批準(zhǔn)確認(rèn)或驗證方案和報告； 第二節(jié) 關(guān)鍵人員 — 質(zhì)量負(fù)責(zé)人 ? ； ； 調(diào)查，并得到及時、正確的處理； ，提供穩(wěn)定性考察的數(shù)據(jù)； ； 必要的上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)，并根據(jù)實際需要調(diào)整培訓(xùn)內(nèi)容。 關(guān)鍵人員 生產(chǎn)、質(zhì)量總監(jiān) 共同 職責(zé) ? 第二十四條 生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人通常有下列 共同 的職責(zé)： （一）審核和批準(zhǔn)產(chǎn)品的工藝規(guī)程、操作規(guī)程等文件； （二）監(jiān)督廠區(qū)衛(wèi)生狀況； （三） 確保關(guān)鍵設(shè)備經(jīng)過確認(rèn)； （四） 確保完成生產(chǎn)工藝驗證； （五）確保企業(yè)所有相關(guān)人員都已經(jīng)過必要的上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)，并根據(jù)實際需要 調(diào)整培訓(xùn)內(nèi)容； （六） 批準(zhǔn)并監(jiān)督委托生產(chǎn)； （七）確定和監(jiān)控物料和產(chǎn)品的貯存條件； （八）保存記錄； （九） 監(jiān)督本規(guī)范執(zhí)行狀況； （十） 監(jiān)控影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素 。 關(guān)鍵人員 質(zhì)量授權(quán)人 ? 第二十五條 質(zhì)量受權(quán)人 ? （一） 資質(zhì)： 質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)至少具有 藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科 學(xué)歷（或 中級專業(yè)技術(shù)職稱 或 執(zhí)業(yè)藥師資格 ），具有至少 五年 從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，從事過藥品生 產(chǎn)過程控制 和 質(zhì)量檢驗 工作。 質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)具有必要的專業(yè)理論知識，并經(jīng)過與產(chǎn)品放行有關(guān)的培訓(xùn)，方能獨立履行其職責(zé)。 關(guān)鍵人員 質(zhì)量授權(quán)人 ? （二）主要職責(zé)： 、內(nèi)部自檢、外部質(zhì)量審計、驗證以及藥品不良反應(yīng)報告、產(chǎn)品召回等質(zhì)量管理活動； ，確保每批已放行產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢驗均符合相關(guān)法規(guī)、藥品注冊要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； ，質(zhì)量受權(quán)人必須按照上述第 2項的要求出具產(chǎn)品放行審核記錄，并納入批記錄。 第三節(jié) 培 訓(xùn) ? 第二十六條 企業(yè)應(yīng)當(dāng) 指定部門或?qū)Ｈ?負(fù)責(zé)培訓(xùn)管理工作，應(yīng)當(dāng)有經(jīng) 生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人 或 質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人 審核或批準(zhǔn)的培訓(xùn)方案