【正文】 晚期 結(jié)直腸癌內(nèi)科治療進(jìn)展 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 馮 奉 儀 氟嘧啶類藥物的發(fā)展 ? 5FU 已經(jīng)應(yīng)用于臨床治療胃腸道腫瘤近 40年 5FU 開發(fā) 50 60 70 80 90 2022 5FU針劑 非選擇性口服 5－ FU FT207 UFT 腫瘤選擇性 口服 5－ FU 前體藥 Futulon 新一代 口服經(jīng) 三 步活化 5FU藥物 希羅達(dá) ? MCRC治療方法的發(fā)展 1957 1980s 1990s 20222022 2022 2022 5FU 單藥 開普拓 174。 (鹽酸伊立替康注射液 ) 2線 開普拓 174。+艾比特思(cetuximab) 2線 希羅達(dá) (卡培他濱 ) 1線 樂沙定 ? (奧沙利鉑 ) 2線 5FU/LV 開普拓 174。 1線 批準(zhǔn)奧沙利鉑１線 開普拓 174。+阿瓦斯丁 ? (bevacizumab) 1線 晚期轉(zhuǎn)移性大腸癌的化療 ? 50~60年代：以 5FU為主單藥 RR10~15%， MST10M ? 70~80年代：聯(lián)合化療，療效并未提高 ? 90年代： 5FU由推注改為持續(xù)點(diǎn)滴 與 CF聯(lián)合 (生化調(diào)節(jié) ) RR?20~30%, QOL?, PFS ? ? 90年代后：新藥不斷出現(xiàn) 5FU衍生物 (Xeloda) LOHP,CPT11,靶向治療 晚期轉(zhuǎn)移性大腸癌治療 ? 與 BSC比較，延長(zhǎng)生存 (≧ 6m) ? 延緩腫瘤相關(guān)的癥狀 ? ↑QOL ? 改善癥狀， PR(90%)、 SD(65%) ? 早治療對(duì)病人有利 ? 同樣適合于老人 ? 提高局部治療的可能性 (手術(shù)、射頻 ……) 晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌治療 ? MST 20m ? 1線化療 RR 40~50%， MTTP 6~8m ? 2線化療 RR 10~20%， SD 40%， MTTP 3m ? 轉(zhuǎn)移灶根治性切除率 10% ? 化療相關(guān)死亡率 1% 晚期大腸癌有效的藥物和化療方案 ? 有效的藥物： FU/FA (15%~23%) CPT11 (12%~18%) LOHP (11%~12%) Xeloda (19%~26%)口服嘧啶類藥物 ? 有效的方案： FOLFOX (45%~54%) FOLFIRI (49%~56%) Xelox (51%~55%) XeliRi (46%~50%) 三藥用足 ? MST: 支持治療 5m FU/FA 12m 兩種有效的藥物 16m 先后用足三藥 20m ? Grothy分析 5%三種有效藥使用的百分率越高 , MST越長(zhǎng) 5% MST 68% MST ~21m ? Falcone (ASCO 2022) FOLFIRI (CPT11 165 165mg/m2, LOHP 85 mg/m2, LV 200 mg/m2, 5FU mg/m2, 48h輸注 )與 FOLFIRI比較 RR 60% vs 34% P MST vs P= R0切除率 15% vs 6% P= III/IV毒性 18% vs 20% 60天內(nèi)死亡 % vs % 5FU治療大腸癌的方案 ?歐洲 (滴注 )方案 AIO方案 ： 5FU 2300~2600mg/m2/24h FA 500mg/m2/2h DGM方案 ： 5FU 400mg/m2/推注 600mg/m2/22h FA200mg/m2/2h ?美國(guó) (推注 )方案 Mayo方案 ： 5FU 425mg/m2/d FA 20mg/m2/d 4W Inf 5FU/LV or Xeloda vs Mayo Phase III trials in CRC: study regimen versus Mayo Clinic regimen?167。 Re gi menRe sp onse ra te( % )TTP(mo nt hs)M edia n sur v i v al(mo nt hs)A I O 20 .5 / 11 .5 6. 4/ 4. 1* 13 .2 / 12 .0 S chm oll e t a l. 20 00De Gra mo nt?32 .6 / 14 .4 * 6. 3/ 5. 0* 14 .2 / 13 .0 De Gra mo nt e t al . 1 9 97Ros w el l P ar k?30 .3 / 12 .1 * N/ A 12 .6 / 10 .6 P etr el li et al . 1 98 9Ra ltitr e xe d 19 .3 / 16 .7 4. 7/ 3. 6 10 .3 / 10 .3 Cun nin gha m e t a l. 19 96Ra ltitr e xe d167。18 .6 / 18 .1 3. 9* / 5. 1 10 .9 / 12 .3 Coc c oni e t al . 1 99 8UFT/ LV 11 .7 / 14 .5 3. 5* / 3. 8 12 .4 / 13 .4 P az dur e t al . 1 99 9X el oda 25 .7 / 16 .7 * 4. 6/ 4. 7 12 .9 / 12 .8 Hof f 20 00Study regimen/Mayo Clinic regimen。 *p? ?Response rate reported for measurable patients only (79% of ITT population) ?Comparator arm: . bolus 5FU 500mg/m2, days 1–5 every 28 days, without LV 167。 Comparator arm: LV 200mg/m2 plus 5FU 400mg/m2, days 1–5 every 28 days 希羅達(dá)與 5FU一線治療晚期大腸癌 希羅達(dá) 174。 (n=603) 5 FU/LV (n=604) PR + CR (%) p 病情穩(wěn)定 (%) IRC* PR + CR (%) p 病情穩(wěn)定 (%) *IRC =獨(dú)立審查委員會(huì) Integrated CRC 觀察者 兩組總生存率 Integrated CRC 希羅達(dá) (n=603) 5FU/LV (n=604) 中位生存期 (CI) 希羅達(dá) 174。: (–) 5FU/LV: (–) 0 5 10 15 20 25 30 時(shí)間 (月 ) 估計(jì)可能性 0 卡培他濱和奧沙利鉑聯(lián)合方案 II期臨床試驗(yàn) (N=96) 病例 (%) 95%CI 總有效率 RR* 55 4565 疾病穩(wěn)定 32 2343 疾病進(jìn)展 6 213 早期停藥 6 213 CPT11 單藥二線治療轉(zhuǎn)移性大腸癌 對(duì)總生存期的益處 開普拓 174。 vs BSC 開普拓 174。 vs 5FU p = p = 5FU 開普拓 174。+BSC BSC 開普拓 174。 總 生 存 率 總 生 存 率 生存時(shí)間 (月 ) 生存時(shí)間 (月 ) 開普拓 174。 BSC 開普拓 174。 5FU 中位生存期 (月 ) 中位生存期 (月 ) 1. D. Cunningham et al, ASCO 98 and Lancet 1998 2. E. Van Cutsem et al, ASCO 98 and Ph. Rougier, Lancet 1998 開普拓 174。 + 5FU/FA一線治療晚期大腸癌 歐洲 III期臨床 (V303研究 ) 結(jié)果 開普拓 174。 + 5FU/FA 5FU/FA 開普拓 174。 + 5FU/FA 的優(yōu)勢(shì) 總有效率 49% 31% +18% (p ) 經(jīng)證實(shí)的有效率 41% 23% +18% (p ) (可評(píng)價(jià)病人： 4周后 ) () () 中位有效及穩(wěn)定時(shí)間 (月 ) + (p ) 中位進(jìn)展時(shí)間 (月 ) + (p ) 中位生存期 (月 ) + (p = ) 1. Douillard ., et al. The Lancet 2022。 355: 104