【正文】 醫(yī)學研究設計 新藥的臨床試驗 南京醫(yī)科大學 陳峰 內(nèi)容提要 1. 臨床試驗的特點 2. 臨床試驗的有關法律法規(guī) 3. 臨床試驗的基本流程 4. 臨床試驗的分期 5. 臨床試驗的設計 6. 臨床試驗的實施 7. 臨床試驗的數(shù)據(jù)管理 8. 臨床試驗的統(tǒng)計分析 9. 臨床試驗總結報告 10. 等效性與非劣效性檢驗 1. 臨床試驗的特點 ? 倫理性 ? 社會性 ? 主觀性 具體表現(xiàn)為： a. 研究對象的同質(zhì)性差 b. 依從性差 c. 可控性差 臨床試驗與臨床治療的區(qū)別 ? 臨床治療是根據(jù)每一位患者的具體情況對癥施治 ， 無需統(tǒng)一的方案 ， 目的是將患者治好； ? 臨床試驗是為了探索某藥物是否安全 、 有效 ， 所以必須有一個共同遵循的試驗方案 ，對所有參與試驗的受試者均按同一方案進行治療或處理 ， 不得因人而異 。 2 臨床試驗的有關法律、法規(guī) (1) 中華人民共和國藥品管理法 指導原則 若干規(guī)定 質(zhì)量管理規(guī)范 辦法、規(guī)定 法律、法規(guī) ? 中華人民共和國藥品管理法 a. 中華人民共和國藥品管理法實施條例 b. 藥品注冊管理辦法 ? 中藥、天然藥物分類及申報資料要求 ? 化學藥品注冊分類及申報資料要求 ? 生物制品注冊分類及申報資料項目要求 ? 藥品補充申請注冊事項及申報資料要求 ? GLP (Good Laboratorial Practice): 藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 ? GCP (Good Clinical Practice): 藥品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范 ? GMP (Good Manifactorial Practice): 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 ? GAP (Good Agriculture Practice): 中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 ? GSP (Good Supply Practice): 藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范 新藥研究的有關管理規(guī)范 各類指導原則 ? 生物統(tǒng)計學指導原則 主要技術參考 ? 國家食品藥品監(jiān)督管理局 (SFDA： State Food and Drug Administration) ? 美國食品與藥品監(jiān)督管理局 (FDA: Food and Drug Administration) ? 人用藥品注冊技術規(guī)定國際協(xié)調(diào)會議 (ICH: International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) 3. 臨床試驗的基本流程 試驗方案 知情同意書 臨床試驗 監(jiān)視與督促 質(zhì)量控制 收集數(shù)據(jù) 研究報告 申請上市 新藥發(fā)展計劃 批準上市 數(shù)據(jù)管理 統(tǒng)計分析 SDA批準 EC 批準 研究基地 研究人員 4. 新藥的臨床試驗分期 ? I期臨床試驗： 初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗 。 觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學 ， 為制定給藥方案提供依據(jù) 。 ? II期臨床試驗： 治療作用初步評價階段 。 其目的是初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性 ， 也包括為 III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù) 。 此階段的研究設計可以根據(jù)具體的研究目的 ， 采用多種形式 ，包括隨機盲法對照臨床試驗 。 ? III期臨床試驗： 治療作用確證階段 。 其目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性 ， 評價利益與風險關系 ， 最終為藥物注冊申請獲得批準提供充分的依據(jù) 。 試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗 。 ? IV期臨床試驗： 新藥上市后由申請人自主進行的應用研究階段 。 其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系；改進給藥劑量等 。 5. 新藥臨床試驗的設計 試驗設計方案 (Protocol) 常用的試驗設計方法 樣本含量的要求 對照組的設置 試驗設計方案的基本格式 ? 首頁 ? 方案摘要 ? 研究背景 ? 立題依據(jù) ? 試驗目的和目標 ? 試驗的場所 ? 試驗總體設計 ? 適應癥 ? 入選標準和排除標準 ? 樣本含量估計 ? 治療方案 ? 觀察指標 ? 藥品管理制度 ? 臨床試驗步驟 ? 質(zhì)量控制 ? 不良事件 ? 有效性評估 ? 安全性評估 ? 統(tǒng)計分析計劃 ? 倫理學要求 ? 數(shù)據(jù)管理 ? 資料保存 ? 主要研究者簽名和日期 ? 各參加單位主要研究者簽名 ? 附錄 (參考文獻等 ) 入組標準和排除標準例 ? 目的：控制試驗對象的同質(zhì)性。 ? 實例： 在研究國家一類新藥神經(jīng)生長因子 (NFG)對中毒性周圍神經(jīng)病患者的安全性及有效性時 ，其 III期臨床試驗的適應癥確定為：正已烷中毒性周圍神經(jīng)病 ， 病程 6個月以內(nèi) 。 其試驗方案中規(guī)定入組標準和排除標準為： 入組標準 ① 年齡 16～ 60歲 ， 性別不限； ② 有密切接觸化學品正已烷史 ， 接觸前無任何周圍神經(jīng)病的臨床表現(xiàn)； ③ 有以下周圍神經(jīng)病臨床表現(xiàn)其中兩項者： (a) 雙側肢體遠端主觀感覺異常 (包括：發(fā)麻 、 冷 /熱感 和 /或感覺過敏 、 自發(fā)疼痛等 ) (b) 雙側肢體遠端客觀感覺減退 (包括痛 、 觸覺和 /或振動覺 ) (c) 肢體遠端肌力減退 ， 伴或不伴肌肉萎縮 (d) 肌腱反射減退或消失 。 ④ 電生理改變：肌電圖顯示神經(jīng)源性損害或神經(jīng)電圖顯示有兩支神經(jīng)以上的神經(jīng)波幅降低或傳導速度減慢； ⑤ 患者在知情同意書上簽字 。 排除標準 ① 其他原因所致周圍神經(jīng)病 (如糖尿病 ,GBS等 )。 ② 亞臨床神經(jīng)病 。 ③ 心、肝、腎等重要臟器有明顯損害或功能不全及中樞神經(jīng)病變者 。 ④ 其他原因所致的肌無力 、 肌萎縮 。 ⑤ 過敏體質(zhì)或有過敏病史者 。 ⑥ 正參加其他臨床研究的病例 。 ⑦ 妊娠期婦女 。 常用的試驗設計方法 ? 平行組設計 (parallel group design) ? 交叉設計 (crossover design) ? 析因設計 (factorial design) ? 成組序貫設計 (group sequential design) 平行組設計 ? 最常用的臨床試驗設計方案 ? 可為試驗藥設置一個或多個對照組 ? 試驗藥也可按若干種劑量設組 (劑量對照 ) 19 20 篩選研究對象 試驗組 A 對照組 B 剔除不合格者 合格的研究對象 隨機分組 平行組設計 平行組對照設計分析思路 試驗組：療前 療后 = 差值 同質(zhì)性比較 組間比較 對照組：療前 療后 = 差值 21 ?是指每個受試者隨機地在兩個或多個不同試驗階段分別接受指定的處理 (試驗藥或對照藥 )。這是一種將自身對照和成組設計相結合的試驗設計方法，可以控制個體間的差異，同時減少受試者人數(shù)。 交叉設計 22 準備階段 時期 1 清洗期 時期 2 (run in) 處理 A (wash out) 處理 B 準備階段 時期 1 清洗期 時期 2 (run in) 處理 B (wash out) 處理 A 2 2交叉設計示意 23 交叉設計 24 篩選研究對象 剔除不合格者 合格的研究對象 AB組 試驗組 A 對照組 B BA組 對照組 B 試驗組 A 隨機分組 例： 2 2交叉設計 ? 鹽酸托烷司瓊是 1992年是由諾華公司上市的 5HT3受體拮抗劑。用于緩解化療所致的惡心和嘔吐。 ? 某制藥公司生產(chǎn)了國產(chǎn)的鹽酸托烷司瓊。 ? 采用雙盲雙模擬隨機交叉對照設計。 ? 受試對象：化療中接受順鉑、阿霉素、吡喃阿霉素或表阿霉素者。 ? 兩個序列： 國產(chǎn) ?進口 ? 進口 ?國產(chǎn) ? 于化療前 15分鐘靜滴。 ? 兩階段間間隔 15天。 25 兩個處理的交叉試驗 (1) ? 2序列， 2階段 (twosequence, twoperiod) 第一階段 第二階段 序列 1 R T 序列 2 T R 26 兩個處理的交叉試驗 (2) ? 2序列， 3階段 (the tw