【正文】 目 錄 第二十七章 基因與疾病 GENE AND DISEASE 目 錄 第一節(jié) 基因與疾病概述 Introduction to Genes and Diseases 目 錄 一種正常表型 正?；蛐? 一種異常表型 異?；蛐? 一、人類所有疾病均可視為基因病 疾病是典型的異常表型；在邏輯上，可推定每種疾病都存在與其異常表型相對應(yīng)的基因型。 目 錄 按照參與疾病發(fā)生過程的基因的性質(zhì)和來源 ， 可將基因病分為 3大類 : 單基因病 （ monogenic disease） :單基因病由一種基因所引致 。 多基因病 （ polygenic disease） :多基因病由數(shù)目不等 、作用不同的若干種基因相互協(xié)作而引起 。 獲得性基因病 （ acquired geic disease） :獲得性基因病則是由外源性病原體攜帶其致病基因或毒力基因侵入人體細(xì)胞后所引起 。 不論何種基因病 ， 皆可通過某種或某些基因型 、 等位基因的作用而發(fā)生 。 一種基因可參與不同的發(fā)病過程 ， 不同基因的相互作用可參與同一種發(fā)病過程 ， 表現(xiàn)出疾病發(fā)生的基因機(jī)制的復(fù)雜性和異質(zhì)性 。 目 錄 等位基因和基因型 位于一對同源染色體的同一位臵 （ 基因型 ） 上 、控制相對性狀的兩個(gè)不同形式的基因叫等位基因 。 一個(gè)基因由于突變 （ 包括中性突變 ） 可形成 2個(gè)以上的等位基因 ， 不同的等位基因可產(chǎn)生不同的遺傳特征的變化 ， 同時(shí)控制相對性狀的顯 、 隱性關(guān)系和遺傳效應(yīng) 。 如由突變形成的多種等位基因可產(chǎn)生多種異常表型 。 目 錄 ? 在個(gè)體中 ， 等位基因的某個(gè)形式 （ 顯性的 ） 可以比其他形式（ 隱性的 ） 表達(dá)得多 。 基因多態(tài)性造成等位基因多樣化 ， 可能是人類在進(jìn)化過程中抵御不良環(huán)境因素的一種適應(yīng)性表現(xiàn) ，對維持種群的生存和延續(xù)具有重要的生物學(xué)意義 ， 如 HLA每一對等位基因均為共顯性 ， 從而大大增加了人群中某些基因表現(xiàn)型的多樣化 。 ? 在特定情況下 ， 存在等位基因排斥現(xiàn)象 ， 即二倍體細(xì)胞中某一基因的兩個(gè)等位基因中只有一個(gè)表達(dá) ， 另一個(gè)失效 。 例如 B細(xì)胞 2個(gè) H鏈位點(diǎn)和 2個(gè) L鏈位點(diǎn)中分別只有 1個(gè)得到表達(dá) ， 故在漿細(xì)胞中只能合成一種類型的 H鏈和 L鏈 。 ? 一對相同的等位基因稱純合等位基因 ， 一對不同的等位基因稱雜合等位基因 。 生物體特定的等位基因組則稱為基因型 ?；蛐褪钱a(chǎn)生表型的遺傳學(xué)基礎(chǔ) 。 在同一種群中可因出現(xiàn)少數(shù)突變而產(chǎn)生新的基因型 。 目 錄 指由于基因與環(huán)境因素相互作用所引起的在細(xì)胞 、 器官和整體水平可檢測到和可觀察到的特征或性狀 。 具有同種基因型的生物在不同環(huán)境條件下可表現(xiàn)出不同的表型 ， 具有相同基因型的生物和細(xì)胞可因基因表達(dá)譜和表達(dá)程度不同而呈現(xiàn)不同的表型 。此外 ， 具有不同基因型的生物若帶有同一個(gè)顯性基因 ， 也可表現(xiàn)出相同的表型 。 表型 /表現(xiàn)型 目 錄 疾病基因參與疾病發(fā)生過程，并非完全是基因本身特性所致，而是其基因型在一定的遺傳背景和環(huán)境因素影響下進(jìn)行的，其復(fù)雜的相互作用所形成的結(jié)果表明了該基因型在個(gè)體對特定疾病的遺傳易感性程度（遺傳度）。 二、疾病基因與遺傳易感性有關(guān) （一）疾病基因的遺傳易感性程度 與遺傳方式有關(guān)聯(lián)性 目 錄 1. 若遺傳易感性程度達(dá)到 100％ ， 表明該基因型在發(fā)病過程中起主要作用 ， 亦即 遺傳因素 起決定性作用 ， 單基因遺傳病屬于這種情況 。 2. 若遺傳易感性程度低于 100％ ， 大于 50％ ， 表明該基因型在發(fā)病過程中起重要作用 ， 但 環(huán)境因素 也在其中起到重要作用 。 3. 若遺傳易感性程度低于 50％ ， 則表明 環(huán)境因素 在發(fā)病過程中起的作用比遺傳因素 （ 基因型 ） 為大 。 多基因遺傳病屬后兩種情況 。 目 錄 部分多基因疾病的遺傳易感性程度（參考值） 疾病 發(fā)病率（％） 遺傳易感性程度（％） 精神分裂癥 80 哮喘 80 早發(fā)型糖尿病 75 遲發(fā)型糖尿病 2~10 35 冠心病 65 原發(fā)性高血壓 10~20 62 消化性潰瘍 37 唇裂或腭裂 76 先天性心臟病 35 先天性幽門狹窄 75 脊柱裂 60 目 錄 疾病基因所具有的遺傳易感性程度與遺傳方式有重要的關(guān)聯(lián)性。這決定了從遺傳學(xué)角度看，疾病基因遺傳的并不是疾病本身，而是是對疾病的易感性。疾病基因與遺傳方式相配合，構(gòu)成不同類型的基因病。 目 錄 目前已知的基因病有 5種遺傳方式 ， 形成 5大類遺傳病 1. 染色體病 2. 單基因遺傳病 : 單基因遺傳病達(dá) 6000多種 ， 涉及位于常染色體和性染色體上致病基因的顯性遺傳 、 隱性遺傳或交叉遺傳等方式 ， 這些遺傳方式符合孟德爾遺傳定律 ，引起質(zhì)量性狀改變 ， 致病基因與疾病的因果關(guān)系明確 。 3. 多基因遺傳病 : 多基因遺傳病的性狀受許多基因控制 ，其中每個(gè)基因的作用都比較微弱 ， 稱之為微效基因 ， 無顯性 、 隱性遺傳之分 ， 但它們的綜合作用可產(chǎn)生共顯性的效應(yīng) ， 即數(shù)量性狀 。 4. 線粒體病 : 遺傳方式比較復(fù)雜 。 目 錄 5. 體細(xì)胞遺傳病 : 遺傳方式比較復(fù)雜 。 例如腫瘤 ， 一般認(rèn)為散發(fā)性腫瘤主要是由于體細(xì)胞中特定基因改變而引起體細(xì)胞突變所致 。 體細(xì)胞特定基因改變可遺傳給下一代體細(xì)胞 ， 但不能在親代個(gè)體與子代個(gè)體之間遺傳 。 這一類腫瘤也存在遺傳易感基因 ， 但其對腫瘤形成的貢獻(xiàn)度都很低 ， 它們與環(huán)境因素相互作用產(chǎn)生的綜合效應(yīng)在腫瘤形成中發(fā)揮了一定作用 。 對于某些家族性腫瘤 ， 其發(fā)生可能由主效基因所決定 ， 主效基因按照孟德爾遺傳方式起作用 。 質(zhì)量性狀比較容易采用孟德爾遺傳的分析方法來分析 ， 而數(shù)量性狀難以采用通常的遺傳分析方法進(jìn)行分析 ， 需采用適宜的遺傳統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析 。 目 錄 1. 酶（ enzyme） 2. 調(diào)節(jié)蛋白（ modulator protein） 3. 受體（ receptor） 4. 轉(zhuǎn)錄因子（ transcription factor） 5. 細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)（ intracellular matrix） 6. 細(xì)胞外基質(zhì)（ extracellular matrix） 7. 跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)體（ transmembrane transporter） 8. 離子通道（ channel） 9. 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子（ cell signalling） 10. 激素（ hormone） 11. 細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)體（ extracellular transporter） 12. 免疫球蛋白（ immunoglobulins） 13. 其他 14. 未確定基因產(chǎn)物功能者 （二） 14類基因?qū)位蜻z傳病發(fā)生貢獻(xiàn)率不同 根據(jù)目前已確定的 1000多個(gè)單基因遺傳病致病基因的歸納統(tǒng)計(jì)，按其表達(dá)產(chǎn)物的功能來劃分，共包括 14個(gè)大類基因： 目 錄 貢 獻(xiàn) 率 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 1. 未知基因 2. 酶基因 3. 調(diào)節(jié)蛋白基因 4. 受體基因 5. 轉(zhuǎn)錄因子基因 6. 細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)基因 7. 細(xì)胞外基質(zhì)基因 8. 跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)體基因 9. 離子通道基因 10. 其他 11. 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子基因 12. 激素基因 13. 細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)體基因 14. 免疫球蛋白基因 疾病基因?qū)膊“l(fā)生的貢獻(xiàn)率 目 錄 正?；蚍Q為 野生型基因 ：具有野生型基因的細(xì)胞或個(gè)體稱為 野生型 （ wild type）。 基因突變（ gene mutation）：攜帶突變基因的各種類型的細(xì)胞或個(gè)體稱為 突變體或突變型 （ mutant）。 三、基因突變可能誘發(fā)疾病 （一）基因突變指基因內(nèi)各種類型的結(jié)構(gòu)改變 目 錄 基因突變來源于： 自發(fā)突變 （ spontaneous mutation） :自發(fā)突變來自 DNA復(fù)制 、基因轉(zhuǎn)錄和 DNA損傷修復(fù)等過程中的堿基錯(cuò)配 、 缺失或重復(fù)等 ， 發(fā)生頻率很低 （ 1010～ 109） ， 是引起人類單基因遺傳病的重要病因性突變 。 誘發(fā)突變 （ induced mutation） :誘發(fā)突變由誘變劑所引起 ，誘變劑包括化學(xué)的 、 物理的和生物的誘變劑 。 不論何種突變 ， 都具有隨機(jī)性 、 低頻性和可逆性等共同的特性 。 一個(gè)基因內(nèi)部如只有一個(gè)位點(diǎn)的突變 （ 點(diǎn)突變 ） ，可通過 回復(fù)突變 的手段使其恢復(fù)為野生型基因 。 目 錄 這些影響包括以下情況： ① 產(chǎn)生疾病表型 ， 引起單基因遺傳性疾?。? ② 引起致死突變 ， 如死胎和自然流產(chǎn)； ③ 產(chǎn)生遺傳易感性 ， 參與復(fù)雜性狀疾病發(fā)病過程； ④ 增強(qiáng)某些表型特征 ， 如血紅蛋白 S基因突變雜合子比之正 常的血紅蛋白 A純合子具有抗惡性瘧疾的能力； ⑤ 造成正常人群的遺傳異質(zhì)性和個(gè)體差異 ， 例如不同的血清蛋白譜 、 ABO血型 、 HLA類型和同工酶譜等 ， 可對輸血配型 、 同種異體器官移植排斥反應(yīng) 、 對藥物與毒物的不同反應(yīng)性以及對病原體的敏感性等表現(xiàn)型產(chǎn)生差異； ⑥ 作為基因多態(tài)性的標(biāo)記 ， 對機(jī)體不產(chǎn)生可察覺的效應(yīng) 。 （二）基因突變產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)是對野生型表型不同程度的影響 目 錄 由上可見， 基因突變在多數(shù)情況下對人類健康產(chǎn)生 有害效應(yīng)，但在某些情況下也表現(xiàn)出 有利 的表型，同時(shí)還滿足了 進(jìn)化 的需要。 目 錄 ?若突變基因發(fā)生在 體細(xì)胞 ， 這種突變的效應(yīng)可在增殖的體細(xì)胞中遺傳 ， 但不能在個(gè)體代間遺傳 。 ?生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂期對環(huán)境因素具有 較高的敏感性 ，其基因突變發(fā)生率比體細(xì)胞高 ， 如果突變基因?yàn)?顯性遺傳 ， 其效應(yīng)可通過受精卵而直接遺傳給后代并立即在子代中表現(xiàn)出來 ， 如果突變基因?yàn)?隱性遺傳 ， 其效應(yīng)受到正常等位基因的掩蓋作用 ， 只在承受了兩個(gè)突變等位基因的子代個(gè)體中表現(xiàn)出來 。 如果基因突變發(fā)生在配子發(fā)生的早期階段 ， 接受兩個(gè)突變等位基因幾率增加 ， 在后代中表現(xiàn)突變基因效應(yīng)的幾率隨之增加 。 （三）基因突變的生物學(xué)效應(yīng)隨不同遺傳 方式而表現(xiàn)不同 目 錄 很多復(fù)雜性狀疾病具有家族聚集性和一定的遺傳傾向 ， 但遺傳模式復(fù)雜 、 不明 ， 外顯率低 ， 不符合孟德爾遺傳規(guī)律 。 這類疾病的易感基因也會發(fā)生不同類型的基因突變 ， 這些突變中多數(shù)與疾病易感性相關(guān) ， 少數(shù)可產(chǎn)生類似單基因病的特殊類型復(fù)雜疾病 。 如 2型糖尿病中已鑒定出幾種特殊類型 ， 命名為MODY， 各由特定基因的點(diǎn)突變所引起 。 目 錄 基因中某種突變在人群中發(fā)生頻率 1％ ， 屬于基因多態(tài)性 ， 該突變?yōu)橹行酝蛔?。 基因多態(tài)性本身可能與某些疾病的易感性相關(guān) ， 也可作為遺傳標(biāo)記 ， 用于在基因組范圍內(nèi)定位和鑒定疾病基因 。 如果在人群中 ， 基因突變頻率 1％ ， 則 不屬于多態(tài)性 ， 有可能是致病突變 ， 欲確認(rèn)其是否為致病突變 ， 至少需具備 2個(gè)方面基本的證據(jù)： ? 在人群中確認(rèn)只在病患者個(gè)體中出現(xiàn)該突變， ?是在病患者家系中，只有患病者才出現(xiàn)該突變。 （四）討論基因突變與疾病關(guān)系時(shí)需 考慮幾個(gè)因素 1．致病突變與基因多態(tài)性有別 目 錄 目前已發(fā)現(xiàn)人類基因組 DNA的突變有數(shù)萬種，歸納成以下幾種主要類型： ?堿基置換（點(diǎn)突變） : 60％ ?缺失 : 約 22％ ?插入 /重復(fù) ?復(fù)合重組 這幾種主要類型的突變成為單基因遺傳病的主要致病突變，據(jù)統(tǒng)計(jì)，約 60％遺傳病存在特定的基因的堿基臵換。單基因遺傳病通常發(fā)病率較低或很低，但只要臨床上確認(rèn)先證者并有完整的家系樣本和資料，采用連鎖分析和現(xiàn)代分子遺傳學(xué)方法，通常不難鑒定其致病基因。 2．單基因遺傳病與主要基因突變有關(guān) 95％以上 目 錄 對于常見的多基因復(fù)雜性狀疾病 ， 也涉及上述各種類型突變 ，但通常它們只是 基因突變 （ gene mutation） 。 由于涉及突變和候選易感基因數(shù)量較多 ， 每個(gè)基因?qū)膊“l(fā)生的貢獻(xiàn)率又小 ， 故篩