【正文】 認(rèn)為散發(fā)性腫瘤主要是由于體細(xì)胞中特定基因改變而引起體細(xì)胞突變所致 。 在同一種群中可因出現(xiàn)少數(shù)突變而產(chǎn)生新的基因型 。目 錄 第二十七章 基因與疾病 GENE AND DISEASE 目 錄 第一節(jié) 基因與疾病概述 Introduction to Genes and Diseases 目 錄 一種正常表型 正?；蛐? 一種異常表型 異?；蛐? 一、人類所有疾病均可視為基因病 疾病是典型的異常表型；在邏輯上，可推定每種疾病都存在與其異常表型相對應(yīng)的基因型?；蛐褪钱a(chǎn)生表型的遺傳學(xué)基礎(chǔ) 。 目 錄 5. 體細(xì)胞遺傳病 : 遺傳方式比較復(fù)雜 。 如果基因突變發(fā)生在配子發(fā)生的早期階段 ， 接受兩個突變等位基因幾率增加 ， 在后代中表現(xiàn)突變基因效應(yīng)的幾率隨之增加 。 目 錄 近年來 ， 在已被鑒定的疾病相關(guān)的基因變異體中 ， 除了上述提到的幾種主要類型基因突變外 ， 還發(fā)現(xiàn)了一些其他變異體形式 ， 這里特別提出稀有變異體和拷貝數(shù)變異體這兩種變異體 。 （一）基因突變改變表達(dá)產(chǎn)物組成和結(jié)構(gòu) 目 錄 當(dāng)基因中不同的堿基發(fā)生了兩次突變，其中一次抑制了另一次的遺傳效應(yīng)，則最終表現(xiàn)出來的效應(yīng)很弱或無突變效應(yīng)發(fā)生，這類突變即所謂 抑制型基因突變（ suppressor gene mutation） 。 一、常染色體顯性遺傳疾病 呈高度異質(zhì)性和復(fù)雜性 （一）常染色體顯性遺傳疾病在家系中呈垂直傳遞 目 錄 但有些情況需注意：如引起該類單基因遺傳病的致病基因突變形式多樣 ， 不同突變形式及相同突變形式在同一家系內(nèi)患者表現(xiàn)出不同的遺傳效應(yīng)即外顯率和表現(xiàn)度 。 ④產(chǎn)生突變的機(jī)制復(fù)雜。 地中海貧血和鐮刀狀細(xì)胞貧血癥都屬于紅細(xì)胞中血紅蛋白成分紊亂癥 ， 致使紅細(xì)胞形態(tài)變異變小 ， 顏色變白 ， 這些變異紅細(xì)胞不適合瘧原蟲寄生 ， 使攜帶地中海貧血癥和鐮刀狀細(xì)胞貧血癥基因的個體能抵御瘧疾的發(fā)生 。 目 錄 1. 這類病由位于 X染色體上的顯性致病基因所引起。 ?不同結(jié)構(gòu)域產(chǎn)生的突變其遺傳效應(yīng)不同，作用機(jī)制各異。 因此 ， 可以把印記定義為來源于父系和母系的等位基因 、 染色體或其片段具有不同的表達(dá)狀態(tài)和效應(yīng) 。 ?由缺失和單親雙體產(chǎn)生的印記相關(guān)疾病是典型的此類疾病 。 目 錄 ? DNA甲基化位點(diǎn)主要是 5’CpG3’中胞嘧啶 C5。 由此可以認(rèn)為 ， 與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)的基因大體上可分 2類： 1. 一類與基因組穩(wěn)定性相關(guān) ， 稱為 看管基因 （ caretaker gene） ， 它們負(fù)責(zé)監(jiān)管整個基因組的突變率 ， 本身不直接控制細(xì)胞生長 、 凋亡或轉(zhuǎn)移 ， 發(fā)生突變后也不直接誘發(fā)腫瘤 ， 但會使其他基因如抑癌基因或癌基因突變率增高 ， 加速腫瘤形成 。 在腫瘤中 ， 二者往往兼而有之 。 目 錄 體細(xì)胞突變是散發(fā)癌發(fā)生的基礎(chǔ)。 目前 ， 科學(xué)家們正在探索癌發(fā)生發(fā)展過程是否存在特異性分子表型；分子表型是否與癌的不同臨床表型或不同階段狀態(tài)相對應(yīng) ， 是否與腫瘤對環(huán)境因素和治療的不同反應(yīng)性相對應(yīng) ， 這些問題對于癌的早診 、 分型 、 治療和預(yù)防至關(guān)重要 。 在兒童腫瘤細(xì)胞染色體11p15的 H19/IGF2座位是印跡基因所在處 ， 由于印跡基因 IGF2原先甲基化等位基因發(fā)生去甲基化 ， 致使雙等位基因表達(dá) ， 基因印跡丟失 ， 其效果是過表達(dá) ， 并引起轉(zhuǎn)化抑制 RNA（ H19） 的丟失 。 目前已鑒定出 6 種 ——MODY1 、 DODY2 、MODY MODY MODY MODY6， 分別由肝核因子 4α（ HNF4α） 、 葡糖激酶 （ GCK） 、 肝核因子 1α（ HNF1α） 、 胰島素啟動子因子 1（ IPF1α ） 、 肝 核 因 子 1β （ HNF1β 或 TCF2 ） 、βA2/NEUROD1等基因突變所引起 。 5羥色胺基因 （ 5HT） ，兒茶酚甲基轉(zhuǎn)移酶基因 （ COMT） 和駱氨酸羥化酶基因（ HT） 、 脯氨酸脫氫酶基因 （ PRODH） 、 神經(jīng)調(diào)節(jié)素基因（ NRG1） 、 反結(jié)合素基因 （ DTNBP1） 和 G蛋白信號調(diào)節(jié)因子 4(RGS4)、 鈣調(diào)節(jié)神經(jīng)磷酸酶受體 γ基因 （ PPP3CC） 等進(jìn)行了大量的家系和散發(fā)病例的研究；有的還在動物模型中進(jìn)行驗(yàn)證 。 2型： 95％以上。 上述甲基化作用都發(fā)生在癌發(fā)生的早期 ， 這為癌早期診斷提供了依據(jù) 。 ② 胚系是正常的但在其后發(fā)育過程中 2個等位基因先后發(fā)生 CpG島甲基化 。 相對而言 ， 在家族性乳腺癌中 ， 這類易感基因被研究的較多 。 ?染色體異常改變包括異?？截悢?shù) 、 易位 、 雜合性和純合性丟失 ， 以及端粒延伸等 。 缺少甲基來源或保持甲基化轉(zhuǎn)移酶活性必要營養(yǎng)素 （ 如葉酸和維生素 ） 的飲食 ，會使基因組范圍甲基化水平降低 ， 改變基因表達(dá)圖譜 ， 激活某些有害基因過表達(dá) ， 引起基因組不穩(wěn)定性 ， 進(jìn)而影響表型 。 目 錄 不改變基因序列也即不改變基因型。 由于印記基因是失活的 ， 故其發(fā)生任何突變不會影響表型 ， 也不會致病 。 多基因復(fù)雜性疾病在遺傳模式上表現(xiàn)出來的復(fù)雜多樣性的綜合因素中，基因組 DNA和基因的遺傳變異效應(yīng)和表觀遺傳效應(yīng)，起到重要的作用。 半合子女性與男性一樣 ， 只要 X染色體上帶有致病基因就會完全表現(xiàn)出 X連鎖遺傳病的表型 ，如唐氏綜合征等 。 3. 某些疾病與基因間合作失平衡有關(guān) 目 錄 人類 α和 β珠蛋白基因簇在發(fā)育不同階段的表達(dá)譜 目 錄 三、 X連鎖遺傳病是 由 X染色體上的基因突變引起 男性只有 1條 X染色體 ， 若其上存在 1個隱性致病基因即可患病 。 目 錄 影響遺傳病表型的各種因素 疾病表型 表觀遺傳作用 單基因作用 修飾基因作用 環(huán)境因素作用 生活方式與 生活習(xí)慣作用 多基因相互作用 目 錄 一種性狀或遺傳病的基因位于常染色體上且其作用是隱性的 ， 稱為 常染色體隱性遺傳 ， 當(dāng)兩個隱性等位基因處于純合狀態(tài)時便表現(xiàn)出 常染色體隱性遺傳病 。 據(jù)此可進(jìn)行DM癥狀發(fā)作前的診斷 。 從遺傳 環(huán)境 表型的復(fù)雜關(guān)系中歸納出一些有規(guī)律性和特征性的性質(zhì) ， 如突變類型 、 修飾基因 、 表觀遺傳 、 多基因作用 、 基因組不穩(wěn)定性等等 ， 為臨床診斷提供可靠指標(biāo) ， 為疾病治療特別是個體化治療提供新靶點(diǎn)和新思路 ， 為疾病預(yù)測 、 預(yù)防和預(yù)后提供依據(jù) 。 造成遺傳異質(zhì)性的 原因 是基因多態(tài)性或突變 、 表觀遺傳 、 遺傳模式 、 環(huán)境因素 、 生活方式與習(xí)慣以及修飾基因（ 見 box modifier gene） 等的綜合作用 。 目 錄 “常見?。Ｒ娮儺愺w ” （ mon disease mon variant） 模型： 每種疾病都存在共同的基因變異體 ， 而且這些基因變異體在遠(yuǎn)祖時期就已形成并一直遺傳下來 。 目 錄 這些影響包括以下情況： ① 產(chǎn)生疾病表型 ， 引起單基因遺傳性疾?。? ② 引起致死突變 ， 如死胎和自然流產(chǎn)； ③ 產(chǎn)生遺傳易感性 ， 參與復(fù)雜性狀疾病發(fā)病過程； ④ 增強(qiáng)某些表型特征 ， 如血紅蛋白 S基因突變雜合子比之正 常的血紅蛋白 A純合子具有抗惡性瘧疾的能力； ⑤ 造成正常人群的遺傳異質(zhì)性和個體差異 ， 例如不同的血清蛋白譜 、 ABO血型 、 HLA類型和同工酶譜等 ， 可對輸血配型 、 同種異體器官移植排斥反應(yīng) 、 對藥物與毒物的不同反應(yīng)性以及對病原體的敏感性等表現(xiàn)型產(chǎn)生差異； ⑥ 作為基因多態(tài)性的標(biāo)記 ， 對機(jī)體不產(chǎn)生可察覺的效應(yīng) 。疾病基因與遺傳方式相配合，構(gòu)成不同類型的基因病。 ? 在特定情況下 ， 存在等位基因排斥現(xiàn)象 ， 即二倍體細(xì)胞中某一基因的兩個等位基因中只有一個表達(dá) ， 另一個失效 。 不論何種基因病 ， 皆可通過某種或某些基因型 、 等位基因的作用而發(fā)生 。 表型 /表現(xiàn)型 目 錄 疾病基因參與疾病發(fā)生過程，并非完全是基因本身特性所致，而是其基因型在一定的遺傳背景和環(huán)境因素影響下進(jìn)行的，其復(fù)雜的相互作用所形成的結(jié)果表明了該基因型在個體對特定疾病的遺傳易感性程度（遺傳度）。 質(zhì)量性狀比較容易采用孟德爾遺傳的分析方法來分析 ， 而數(shù)量性狀難以采用通常的遺傳分析方法進(jìn)行分析 ， 需采用適宜的遺傳統(tǒng)計學(xué)方法進(jìn)行分析 。 基因多態(tài)性本身可能與某些疾病的易感性相關(guān) ， 也可作為遺傳標(biāo)記 ， 用于在基因組范圍內(nèi)定位和鑒定疾病基因 。 人與人之間 CNVs差異加上其他變異所造成的差異 ， 使得彼此基因組 DNA的差異可能高達(dá) 10％ 。 ?生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂期間由于同源染色體在重組時可能因配對不精確而產(chǎn)生 不等交換 ， 造成一部分基因缺失和一部分基因重復(fù) ， 這不單是單個基因發(fā)生改變 ， 還涉及染色體水平上多種基因的改變 。 以三聯(lián)體重復(fù)序列發(fā)生動態(tài)突變?yōu)槔?， 解釋其發(fā)病機(jī)制有如下 3種情況 : 1．動態(tài)突變發(fā)生的串聯(lián)重復(fù)序列擴(kuò)增數(shù)不穩(wěn)定 目 錄 （ 1） 三聯(lián)體重復(fù)次數(shù)擴(kuò)增使突變的等位基因產(chǎn)生異常蛋白 ， 從而阻礙了正常等位基因產(chǎn)物蛋白的功能發(fā)揮 。 ③ 一種基因突變型可決定一種表型 ， 也可決定不同的表型 ，其決定程度可相同 ， 也可不同 。 攜帶血色病致病基因 、 但尚未在臨床上表現(xiàn)出血色病的個體屬于遺傳性血色病 （ hereditary haemochromatosis） ， 臨床上表現(xiàn)出血色病者則稱為臨床型血色病 （ clinical haemochromatosis） 。 這類疾病有脆性 X綜合征和肯尼迪氏遺傳病等等。 數(shù)量性狀由多基因控制 ， 又稱多基因性狀 ， 這些基因沒有顯性與隱性之分 ， 而是共顯性 。 目 錄 印記具有以下主要特點(diǎn)： 。 ?該病 40％ 為家族性遺傳 ， 60％ 為散發(fā) 。 正常情況下，除了基因組中重復(fù)序列通常為高甲基化外，至少有 4類基因啟動子區(qū) CpG島是被甲基化的 : 目 錄 DNA甲基化具有以下性質(zhì)： ① 在胚胎發(fā)育的不同階段其甲基化圖譜 （ patterns of DNA methylation） 不同 。 ?基因組不穩(wěn)定性可發(fā)生在不同水平 ——從單核苷酸 、微衛(wèi)星 、 基因 、 染色體結(jié)構(gòu)性成分直至整條染色體 。 ? 鑒定究竟哪些基因狀態(tài)改變與癌發(fā)生相關(guān) ， 這些基因如何發(fā)生作用 ？ 所有參與癌發(fā)生發(fā)展過程的基因是構(gòu)成細(xì)胞癌變和腫瘤發(fā)生發(fā)展的易感性要素 ， 故稱為癌易感基因 。在這種情況下，體細(xì)胞無需發(fā)生新的突變。 （五）腫瘤發(fā)生表觀遺傳學(xué)及表觀基因組學(xué)變化 目 錄 但這種升高不是平均或隨機(jī)分布 ， 而是因基因而異 ， 形成局部高甲基化 。 而維甲酸受體 β2基因的高甲基化使其不能與維甲酸結(jié)合 ， 從而使維甲酸失去誘導(dǎo)細(xì)胞分化的能力 。 該基因編碼一種膜蛋白 ，具有鈣泵特性 ， 能將高濃度胞內(nèi)鈣泵出細(xì)胞外 ， 而高濃度胞內(nèi)鈣可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮 ， 增高血壓 ， 故該基因在血壓控制中具有重要作用 。 目 錄 精神神經(jīng)性疾病中有些屬于單基因遺傳病，如亨廷頓舞蹈病、脆性 X綜合征和脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)等，其發(fā)病原因是由于動態(tài)突變即 DNA重復(fù)序列的不穩(wěn)定擴(kuò)增所致。 目 錄 啟動子甲基化作用 自發(fā)性脫氨 增強(qiáng)紫外線吸收xishou吸收 增強(qiáng)致癌物結(jié)合作用 外顯子 1 外顯子 2 Pathways紊亂 增加 G→A 突變 增加 C→T 突變 增加 CC→TT 突變 增加 G→T 突變 微衛(wèi)星不穩(wěn)定性 表遺傳學(xué)過程 遺傳學(xué)過程 表遺傳學(xué)過程及其對遺傳學(xué)過程的影響 甲基化位點(diǎn) A 抑癌基因和 DNA修復(fù)基因 CpG島高甲基化作用使它們失活，導(dǎo)致相關(guān)的 pathway紊亂、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性和突變的發(fā)生 B 由于基因編碼區(qū)甲基化胞嘧啶發(fā)生自發(fā)性脫氨、紫外線吸收和甲基化 CpG優(yōu)先結(jié)合致癌物而增加各種突變發(fā)生率 目 錄 ① DNA低甲基化促進(jìn)了有絲分裂的重組 ， 導(dǎo)致雜合性丟失 （ LOH） 和核型重排 。 這一特征在直腸癌 、 膀胱癌 、 前列腺癌 、 結(jié)腸癌 、肺癌 、 乳腺癌 ， 睪丸癌 、 腦瘤 、 白血病中均已有報告 。 （三）腫瘤發(fā)生發(fā)展與胚系遺傳改變 /體細(xì)胞 遺傳改變有關(guān) 除了胚系特異性突變可成為高外顯率、高危險度的癌易