【正文】 口服降糖藥 ? 前言 ? 磺脲類胰島素促分泌劑 ? 非磺脲類胰島素促分泌劑 ? 雙胍類 ? α葡萄糖苷酶抑制劑 ? 胰島素增敏劑 ? 其它 2型糖尿病的發(fā)生 ? 胰島素分泌缺陷 ? 胰島素生物作用障礙 2 型糖尿病治療策略 Cannes Symposium 98. Insulin Resistance, Type 2 diabetes and Metformin 單藥治療可控制 FPG120mg/dL,HbA1C7% 繼續(xù) 單藥治療不足以控制 FPG140mg/dL,HbA1C8% 開始 OHA聯(lián)合治療 或胰島素補(bǔ)充治療 聯(lián)合藥物治療或胰島素補(bǔ)充治療可控制 繼續(xù) 聯(lián)合藥物治療或胰島素 補(bǔ)充治療不足以控制 開始胰島素替代治療 非藥物措施不能控制 開始口服單藥治療 各類口服降糖藥的作用部位 ↑ 諾和龍 (瑞格列奈 ) （ Repaglinide) ↑ 磺脲類 胰腺 胰島素分泌受損 葡萄糖 ↓ 葡萄糖苷 酶抑制劑 腸道 高血糖 ↑ HGP 肝臟 ↓ 葡萄糖攝取 肌肉 ↓ 二甲雙胍 177。 胰島素增敏劑 ↑ 二甲雙胍 ↑ 胰島素增敏劑 口服降糖藥分類 ?促胰島素分泌劑 ?非磺脲類藥物 : 瑞格列奈，那格列奈 ?磺脲類藥物 : 格列 …… ?增加胰島素敏感性 雙胍類藥物 : 二甲雙呱 胰島素增敏劑 : 羅格列酮 ?葡萄糖苷酶抑制劑 : 阿卡波糖 口服降糖藥適應(yīng)證 ? 用于治療 2型糖尿病 ? 飲食控制及運(yùn)動治療，血糖控制不滿意者 ? 2型糖尿病出現(xiàn)以下情況，則應(yīng)采用 胰島素治療 ： ? 酮癥酸中毒 ? 高滲性非酮癥性酸中毒 ? 合并感染、創(chuàng)傷或大手術(shù) ? 妊娠 ? 使用口服降糖藥，血糖控制不滿意者 口服降糖藥 ? 前言 ? 磺脲類胰島素促分泌劑 ? 非磺脲類胰島素促分泌劑 ? 雙胍類 ? α葡萄糖苷酶抑制劑 ? 胰島素增敏劑 ? 其它 磺脲類分類 ? 第一代磺脲類 ? 甲磺丁脲 ( tolbutamide ) ? 氯磺丙脲 ( chlorpropamide ) ? 第二代磺脲類 ? 格列苯脲 ( glibenclamide ) ? 格列齊特 ( gliclazide ) ? 格列吡嗪 ( glipizide ) ? 格列喹酮 ( gliquidone ) ? 第三代磺脲類 格列美脲 ( glimepiride ) 生理狀態(tài)下葡萄糖刺激 胰島素釋放的模式 葡萄糖 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白－２ 葡萄糖 葡萄糖激酶 G6P 代謝 信號 ATP ADP K+ATP 去極化 鈣內(nèi)流 胰島素分泌 分泌顆粒 鈣內(nèi)流 2022/2/1 10 藥物 ? 胰島 β細(xì)胞受體 ? 抑制 ATP敏感 K通道 ? 細(xì)胞內(nèi) K+?正電荷 ?，細(xì)胞膜去極化 ? 使電壓依賴的Ca2++通道開放 ?細(xì)胞外 Ca++進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi) ?刺激胰島素分泌增加 磺脲類 作用機(jī)制： 2022/2/1 11 除刺激胰島素分泌達(dá)到降血糖作用外，有相當(dāng)多的材料表明，磺脲類降糖藥有胰腺外作用（即加強(qiáng)胰島素敏感性的作用）。但由于高血糖對 β細(xì)胞的毒害作用解除后，也可改善 β細(xì)胞的分泌及胰島素的敏感性，故磺脲類降糖藥的胰腺外作用仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。 2022/2/1 12 磺脲類 適應(yīng)癥 由于磺脲類藥物的降糖機(jī)理主要是刺激胰島素分泌， 故適用于尚有一定胰島功能的、經(jīng)飲食療法仍不滿意的 2型糖尿病病人。發(fā)病時非肥胖者可做首選，也可與雙胍類或 ?糖苷酶抑制劑聯(lián)合治療單純飲食運(yùn)動療法和單一用藥血糖控制不滿意者。 2022/2/1 13 磺脲類 禁忌癥和相對禁忌癥 1. 糖尿病發(fā)生酮癥酸中毒時禁用口服藥。有易發(fā)酮癥酸中毒傾向者不宜再依靠磺脲類降糖藥。因此類病人 β細(xì)胞功能已較差，應(yīng)使用外源胰島素治療。 2. 在感染、手術(shù)等嚴(yán)重應(yīng)激情況時，應(yīng)暫?？诜幐臑橐葝u素治療。 3．嚴(yán)重肝、腎功能不全者一般不用口服藥治療，應(yīng)該使用胰島素。 2022/2/1 14 磺脲類 副作用 1. 低血糖： ? 低血糖是磺脲類降糖藥治療中最嚴(yán)重的副作用，尤其是優(yōu)降糖等。這是由于藥物的半衰期較長，在老年患者中由于肝腎功能減退后藥物的清除率下降 ? 使用長效磺脲類降糖藥發(fā)生嚴(yán)重低血糖后患者需住院治療， 因藥物完全從體內(nèi)排除需 25天，因此低血糖的治療需輸入葡萄糖維持到藥物完全從體內(nèi)排除 。 2022/2/1 15 2．其它副反應(yīng)： ? 消化道反應(yīng)如惡心、嘔吐或肝功異常、膽汁淤積，必需停藥者 2%。 ? 可能的心血管不良反應(yīng)？？ 有爭論 UGDP認(rèn)為磺脲類藥物能關(guān)閉心肌細(xì)胞膜上 ATP敏感的鉀通道，妨礙心臟對缺血時的正常擴(kuò)張反應(yīng) ? 皮疹、瘙癢、紅斑、溶血性貧血和骨髓抑制等發(fā)生率 %。 通常發(fā)生在藥物治療的前六周內(nèi)。 ? 中等程度的體重增加較常見。 2022/2/1 16 磺脲類降糖藥的失效 1．原發(fā)性失效：指糖尿病病人開始使用磺脲類藥物，一月內(nèi)未能控制病情，空腹血糖仍 250mg/dl (14mmol/L)。 此類病人約占 530%，此時可加用雙胍類降糖藥聯(lián)合使用，必要時與胰島素合用。 2022/2/1 17 2．繼發(fā)性失效：磺脲類降糖藥繼發(fā)性失效，指開始用磺脲類降糖藥治療時有明顯的效果，但經(jīng)過一段時間（一個月或一年以上）后療效逐漸減弱，最終因血糖過高而被迫加用或改用胰島素治療?？诜堤撬幚^發(fā)失效的原因目前尚未完全闡明。 ； 島素抵抗； 。 繼發(fā)失效率每年 510%。十年后， 50%病人繼發(fā)失效。 在診斷糖尿病時，空腹血糖 12mmol/L,在晚期發(fā)生口服降糖藥繼發(fā)失效的可能性較大。 2022/2/1 18 胰島素與磺脲類藥物聯(lián)合治療。選擇時機(jī)越早越好。 聯(lián)合用藥的機(jī)理： 在病人尚有一定內(nèi)源性胰島素分泌能力基礎(chǔ)上，磺脲類降糖藥物可顯著地抑制外源胰島素對內(nèi)源胰島素釋放的抑制作用。同時磺脲類藥物刺激的內(nèi)源性胰島素首先通過肝臟起作用，這對肝臟調(diào)節(jié)血糖平衡功能具有顯著的影響。另外，磺脲類藥物聯(lián)合 ?葡萄糖苷酶抑制劑（諸如倍欣）治療可避免高胰島素血癥的危害。 繼發(fā)性失效的治療 磺脲類藥物藥代動力學(xué) 化學(xué)成份 格列本脲 格列齊特 格列吡嗪 格列吡嗪 控釋片 格列喹酮 商品名 優(yōu)降糖 達(dá)美康 美吡噠 瑞易寧 糖適平 達(dá)峰時間 3 4 3 4 1 2 6 12 2 3 半 衰 期 6 12 6 12 2 4 2 4 3 維持時間 16 24 10 20 8 12 8 12 清除途徑 50% －尿 50% －糞便 60 70% －尿 20% －糞便 90% －尿 10% －糞便 90 % －尿 10 % －糞便 5% －尿 95% －糞便 代謝物 代謝物有降糖作用 代謝物抑制 血小板聚集 降血脂 代謝物抑制 血小板聚集 降血脂 2022