【正文】 /2/1 20 第二代磺脲類 ?格列苯脲 ( glibenclamide )優(yōu)降糖 ? 降糖作用最強(qiáng)，副作用最大，頑固性低血糖 ?格列齊特 ( gliclazide )達(dá)美康 ? 有研究表明有降糖外的作用，控釋片將上市 ?格列吡嗪 ( glipizide )美吡噠 ? 控釋片瑞易寧 ?格列喹酮 ( gliquidone )糖適平 ? 從腎臟排泄較少 2022/2/1 21 傳統(tǒng)的磺酰脲類藥物 ● 臨床應(yīng)用近半個(gè)世紀(jì)，仍為治療 2型糖尿病一線藥物 ● 種類最多，不同 SU的側(cè)鏈不同，與受體的親和力、 結(jié)合時(shí)間、清除率、代謝產(chǎn)物活性不同 ● 主要作用為促進(jìn) ? 細(xì)胞分泌胰島素，兼有胰外作用（提高靶組織對(duì)胰島素敏感性、刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子活性） ● 降糖作用顯著，原發(fā)無效者甚少 ● 其他有益作用（如抗血小板凝聚，抗氧化應(yīng)激） ● 常見不良反應(yīng)為低血糖 ● 老年人慎用格列苯脲，除格列喹酮外不用于腎功不全者 2022/2/1 22 傳統(tǒng)的磺酰脲類藥物（續(xù)） ● 刺激胰島素分泌的不利影響 ? 細(xì)胞功能 高胰島素血癥 體重增加 心血管危險(xiǎn)性 ● ATP 敏感的鉀通道還見于心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞，它可調(diào)節(jié)心肌收縮力、耗氧量及血管阻力、血流量。 SU使其關(guān)閉對(duì)心血管有不利影響（降低冠脈血流、延長(zhǎng)心肌復(fù)極時(shí)間，導(dǎo)致心律失常） ● 不宜用于 IGT 干預(yù)、早期輕度 2 型糖尿病、肥胖者、高胰島素血癥者 2022/2/1 23 第三代磺酰脲類藥物（格列美脲） 萬蘇平 亞莫力 ● 所結(jié)合的 SU受體部位是 65KD亞單位（不是 140KD亞單位），結(jié)合快、解離快 ● 降糖作用顯著、有效藥物劑量低 ● 刺激胰島素分泌作用輕，可延緩 ? 細(xì)胞功能衰竭（在相同控制血糖條件下） ● 低血糖事件發(fā)生率低 ● 對(duì) ATP敏感的鉀通道的組織選擇性好 ● 增加體重不明顯 ● 胰外降糖作用明顯，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉組織的 GLUT4的活性（數(shù)量） ● 每日服藥一次，依從性好 口服降糖藥 ? 前言 ? 磺脲類胰島素促分泌劑 ? 非磺脲類胰島素促分泌劑 ? 雙胍類 ? α葡萄糖苷酶抑制劑 ? 胰島素增敏劑 ? 其它 2022/2/1 25 “第 1時(shí)相胰島素分泌” 或 快速 (急性 )胰島素反應(yīng) (AIR) ? 受試者空腹?fàn)顟B(tài)，快速 (1分鐘內(nèi) )靜注葡萄糖 20克或 25克 ? 連續(xù)采血測(cè)血糖及胰島素 ? 糖耐量正常 (NGT)者血漿胰島素迅速上升，在數(shù)分鐘內(nèi)達(dá)峰值 ? 繼而快速 (在 10分鐘內(nèi) )下降 ? 是 B細(xì)胞內(nèi)囊泡內(nèi)已合成的成熟胰島素釋放？ 2022/2/1 26 2型糖尿病患者胰島素 1相分泌喪失 胰島素 正常人 IGT/糖尿病 時(shí)間 Adapted from Grodsky GM. Diabetes 1989。38:673–678 2022/2/1 27 2022/2/1 28 早期分泌 ? OGTT中 NGT者血清胰島素 30分鐘 達(dá)峰值 此反映胰島素 早期分泌 2022/2/1 29 2022/2/1 30 Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988 2型糖尿病患者 (n=16) 800 6am 時(shí) 間 10am 2pm 6pm 10pm 2am 6am 700 600 500 400 300 200 100 健康對(duì)照者 (n=14) 胰 島 素 分 泌 速 率 pmol/min 2型糖尿病人的胰島素分泌模式 瑞格列奈的化學(xué)結(jié)構(gòu) 化 學(xué) 名 稱 ： (S)2 乙 氧 基 4(2[[3甲 基 1[2(1 吡 啶 基 )苯 基 ]丁 烷 基 ] 胺 基 ] 2 氧 乙 基 ] 苯 甲 酸 CH2 CH3 CH3 CH2 CH H CH2 OH CH3 C O O O NH N C C 去極化 Ca++ K + K + 關(guān)閉 ATP ADP 瑞格列奈 結(jié)合位點(diǎn) Ca++ 磺脲類降糖藥物結(jié)合位點(diǎn) 瑞格列奈 的結(jié)合位點(diǎn) 磺脲類降糖藥物 Fuhlendorff, Diabetes 1998。 47 2022/2/1 33 磺酰脲與瑞格列奈在化學(xué)結(jié)構(gòu)及與 SUR結(jié)合上的區(qū)別 (1) 第 1代 SU 甲苯磺丁脲 Tolbutamide 第 2代 SU 格列本脲 Glibenclamide 格列美脲 Glimepiride 2022/2/1 34 格列本脲與瑞格列奈結(jié)構(gòu)的比較 格列本脲 Glibenclamide Meglitinide 瑞格列奈 Repaglinide 2022/2/1 35 磺脲類受體 2022/2/1 36 磺脲受體 那格列奈 瑞格列奈 (36 kD) 磺脲類藥物受體 磺脲類藥物受體 去極化 ATP 格列美脲（ 65 kD） 格列本脲（ 140 kD） Kir 瑞格列奈藥代動(dòng)力學(xué) 服 藥 后 時(shí) 間 (分 鐘 ) 0 100 200 瑞格列奈濃 度 (mg/l) 25 20 15 10 5 0 300 400 Diabetes Intervention Study (DIS) ( 1139名患者，平均追蹤 11年 ) ? 餐后高血糖是引起心肌梗塞發(fā)生的危險(xiǎn)因素 ? 餐后高血糖使心血管并發(fā)癥死亡率升高 ? 空腹血糖水平與心肌梗塞發(fā)病率及死亡率無顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)關(guān)系 Hanefeld M, et al.: Diabetologia, 1996 控制餐后高血糖的重要性 控制餐后高血糖的重要性 ?UKPDS證實(shí)：長(zhǎng)期有效控制餐后高血糖，能顯著降低糖尿病并發(fā)癥，特別是心血管疾病的危險(xiǎn)性 ?專家指出：流行病學(xué)及機(jī)理學(xué)研究表明，餐后代謝紊亂將導(dǎo)致心血管病變的發(fā)生，糾正餐后代謝紊亂，將是預(yù)防及治療糖尿病引起心血管病變策略的重要部分 *。 * . Lefebvre, A, J. Scheen, The Postprandial State Risk of Cardiovascular Disease, Diabetic Medicine 15 (supplement 4 ): S63S68 瑞格列奈 – 有效降低餐后高血糖 Goldberg。 1998 Diabetes Care。 21 ? 瑞格列奈 – 降低餐后血糖 ? 瑞格列奈 – 降低空腹血糖 ? 瑞格列奈 – 降低 HbA1c % 瑞格列奈的不良反應(yīng) 瑞格列奈主要的副作用為輕度低血糖 ,通過給碳水化合物較容易糾正 2022/2/1 42 瑞格列奈無腎臟蓄積作用 ? 92% 經(jīng)糞膽途徑排出，無腎