【正文】 第三節(jié) 抗 結 核 病 藥 結核病是由結核分枝桿菌引起的一種常見的慢性傳染性疾病，用于治療結核病并防止該病傳播、傳染的藥物稱為抗結核病藥（ Antitaberculosis Drug）?？菇Y核病藥物按其來源可分為抗生素類抗結核病藥和合成抗結核病藥。 相關鏈接 結核病及其藥物治療 結核病是由結核分枝桿菌引起的一種常見的慢性傳染性疾病，結核分枝桿菌為一種耐酸桿菌，它對酸、堿和某些消毒劑等具有高度的穩(wěn)定性。因此導致結核桿菌可以通過呼吸道、血液和淋巴系統(tǒng)被帶到機體的各組織、器官，感染部位很廣如肺、腦、骨、皮膚和眼等，其中以肺結核最為常見。 相關鏈接 結核病及其藥物治療 自發(fā)現(xiàn)結核菌后，人們曾先后試用銅、錳、鈣等金屬化合物和磺胺、砜類來治療結核病，但均因效果不佳或毒性太大而逐漸被淘汰。直到 1944年后相繼發(fā)現(xiàn)鏈霉素、對氨基水楊酸鈉和異煙肼及其衍生物后，開始了結核病化學治療的新時期。進入上世紀 60年代，又開發(fā)了利福平和鹽酸乙胺丁醇等具有較強的抗結核菌作用藥，并且可以成為首選藥物，治療結核病的化學藥物得到了進一步發(fā)展。 抗生素類抗結核病藥物 抗生素類抗結核藥主要有硫酸鏈霉素、利福霉素、紫霉素、卷曲（卷須）霉素等。 硫酸鏈霉素臨床用于治療各種結核病，尤其對結核性腦膜炎和急性浸潤型肺結核有很好的療效，缺點是容易產(chǎn)生耐藥性，詳細內容見本書第十二章抗生素。 紫霉素對結核菌有效，但毒性比鏈霉素大。 簡介 卷曲（卷須）霉素為活性多肽抗結核病藥，包括四種，但一般與合成抗結核病藥如對氨基水楊酸鈉和異煙肼合用，不宜與硫酸鏈霉素或紫霉素合用。 利福霉素口服吸收好，抗結核活性強，對結核桿菌、麻風桿菌和革蘭氏陽性菌都有很強的抑制作用，特別是對耐藥性金黃色葡萄球菌也具有很強的抗菌作用。 典型藥物 利福平 Rifampicin 性狀： 本品為鮮紅或暗紅色結晶性粉末；無臭，無味。在氯仿中易溶，在甲醇中溶解，在水中幾乎不溶。其 1％水混懸液的 pH為～ 。 別名甲哌利福霉素 化學結構式 O H O HH3COO HC HN HOO HC H3OC H3ON N N C H3C H3C H3H OOH3CH3COH3CCH3CO穩(wěn)定性： 本品分子結構中含有 1， 4萘二酚，遇光水溶液易氧化損失效價，在堿性條件下易被氧化成醌型化合物。強酸性條件下易分解 , 即其醛縮氨基哌嗪易在 C＝ N處分解，成為縮合前的醛和氨基哌嗪二個化合物。在弱酸性下較穩(wěn)定，故本品酸度應控制在 pH=～ 范圍內。 鑒 別： 本品與亞硝酸鈉試液反應，顯橙色 暗紅色。 作 用： 本品臨床上主要用于肺結核及其他結核病，也可用于麻風病或厭氧菌感染。與異煙肼、乙胺丁醇合用有協(xié)同作用，可延緩耐藥性的產(chǎn)生。 相關鏈接 利福霉素是由鏈絲菌發(fā)酵產(chǎn)生的抗生素，從發(fā)酵液中分離得到利福霉素 A、 B、 C、 D、 E，均為堿性物質，化學性質較不穩(wěn)定。其中僅利福霉素 B分離得到純品，其化學結構為 27個碳原子的大環(huán)內酰胺。天然的利福霉素穩(wěn)定性差，已少在臨床上使用。將利福霉素B經(jīng)氧化、水解、還原得到利福霉素 SV，對革蘭氏陰性菌和結核桿菌的作用比利福霉素 B強，但口服吸收較差。當利福霉素 SV與 1甲基 4氨基哌嗪成腙時，產(chǎn)生了現(xiàn)在臨床上使用的半合成衍生物利福平，比利福霉素 SV強 32倍。以利福平為基礎，進一步合成其新的衍生物，作用較突出的有利福定和利福噴丁。兩者的抗菌譜與利福平相同，抑菌作用比利福平強 3～ 10倍以上。利福定也是我國開發(fā)的一種抗結核病藥，血藥濃度比較高。 利福霉素的來源與結構改造 課堂活動 結核病人服用利福平后，病人的尿液、糞便、唾液、淚液、痰液及汗液常呈橘紅色，這是什么原因？ 利福平為鮮紅或暗紅色結晶性粉末 ， 其代謝產(chǎn)物具色素基團 ， 亦帶有顏色；病人的尿液 、 糞便 、 唾液 、淚液 、 痰液及汗液常呈橘紅色 ， 是由于利福平及其代謝產(chǎn)物的排泄作用所致 。 合成抗結核藥物 合成抗結核藥物主要包括水楊酸類的對氨基水楊酸鈉， 異煙肼 及其與香草醛縮合得到衍生物異煙腙（ Isoniazone），鹽酸乙胺丁醇等。 典型藥物 對氨基水楊酸鈉 Sodium Aminosalicylate N H 2O HC O O N a2 H 2 O.別名 PASNa 性 狀： 本品為白色或類白色結晶或結晶性粉末，無臭，味 甜帶咸。易溶于水，乙醇中略溶。 穩(wěn)定性： 本品的原料藥及鈉鹽水溶液露置日光下或遇熱，其 顏色變深，可顯淡黃、黃或紅棕色。 課堂活動 對氨基水楊酸鈉注射液長時間放置或露置日光下，其顏色變深，可顯淡黃、黃或紅棕色，是什么原因？ 原因是對氨基水楊酸鈉結構中氨基及羥基與苯環(huán)共軛，使與苯環(huán)上與羧基相連的碳原子上電子云密度增加，有利于 H+的進攻，因而易脫羧失去二氧化碳，生成間氨基酚，再被氧化成有色的聯(lián)苯醌類化合物，可顯淡黃、黃或紅棕色。本品在酸性下較易脫羧，中性或偏堿性時脫羧較慢，溫度對脫羧也有顯著的影響，溫度越高其脫羧越快。 合成： 以間氨基酚為原料，在碳酸 氫鈉的溶液中，于加熱、加壓下分次通入 二氧化碳氣體進行羧化反應制備。反應過 程中高溫和加壓對羧化反應有利。本品精 制時采用加酸調 pH值和再加入碳酸氫鈉制 備鈉鹽的方法。 對氨基水楊酸鈉 O HN H 2NaHCO3,CO2 ,加 壓O HN H 2C O O N a對氨基水楊酸鈉的合成 鑒別： 本品分子結構中含有酚羥基和芳伯氨基，可利 用其顏色反應與其他藥物相互區(qū)別。 作用： 本品可用于治療各種結核病，對腸、骨結核及 滲出性肺結核有較好療效，但易產(chǎn)生耐藥性， 又因在體內吸收和排泄均較快，為保持有效濃 度，使用劑量較大?，F(xiàn)多與鏈霉素、異煙肼合 用，既可增加療效，又減少病菌的抗藥性。 對氨基水楊酸鈉 課堂活動 對氨基水楊酸鈉與其他藥物相互區(qū)別時，可以采用什么反應？反應現(xiàn)象是什么？ 本品分子結構中含有酚羥基，可與三氯化鐵試液反應，產(chǎn)生紫紅色； 本品分子結構中亦含有芳伯氨基，可與亞硝酸鈉、鹽酸和堿性 β 萘酚進行重氮化 偶合反應，生成橙紅色沉淀。上述反應均可用于本品與其他藥物的相互區(qū)別。 異煙肼 Isoniazid NC O N H N H21 2化學名： 4吡啶甲酰肼， 別名雷米封 ★ 異煙肼 Isoniazid 性 狀： 本品為無色結晶或白色結晶性粉末，無臭，味微甜后苦。易溶于水，微溶于乙醇，幾乎不溶于乙醚。 穩(wěn)定性： 本品含有酰肼基，水溶液露置日光下或遇熱 顏色變深，可顯黃或紅棕色，必須 避光 保存。本品水溶液還易水解失效。 本品合成是以 4甲基吡啶為原料，將其與水蒸氣共同在五氧化二礬的催化下，通入空氣，經(jīng)空氣中的氧氧化成