【正文】 2022/2/1 The Principle of Drug Design— 第二章 分子生物學(xué)基礎(chǔ) 機體對藥物的作用 分子藥理學(xué)基礎(chǔ) 2022/2/1 2機體對藥物的作用 一、藥物作用過程 二、藥物的轉(zhuǎn)運過程 三、 藥物代謝 2022/2/1 一、 藥物在體內(nèi)的作用 藥物與機體發(fā)生的相互作用主要包括藥物對機體的作用（藥效學(xué)方面的問題）以及機體對藥物的作用， 機體本身對藥物這個外源性物質(zhì)所產(chǎn)生的影響是多種多樣，既有物理化學(xué)方面的作用，也存在使藥物分子發(fā)生化學(xué)變化的反應(yīng)，這兩種作用的結(jié)果顯示出藥物分子及其代謝物的時間（體內(nèi)藥物留存時間）和空間（體內(nèi)藥物分布狀況）的特征，并決定藥物對于機體的作用強度、選擇性和持續(xù)時間。機體對于藥物的作用實際上是藥物動力學(xué)的研究內(nèi)容。 2022/2/1 藥效與生物效應(yīng)緊密相連，藥物若不能以有效濃度到達作用靶點并維持足夠時間，或在轉(zhuǎn)運過程中產(chǎn)生有毒的代謝物，仍然不能作為藥用。故藥代相和藥物代謝研究仍屬于藥物的 Ramp。D期，也是發(fā)現(xiàn)和設(shè)計先導(dǎo)物的重要方面 。 藥物的分子結(jié)構(gòu)決定藥理活性、毒副作用和藥代動力學(xué)性質(zhì)，因此通過對于藥物分子的結(jié)構(gòu)的改造可以達到改變其藥代動力學(xué)性質(zhì)的目的。 2022/2/1 1. 首先必須以一定的濃度（有效濃度）到達作用部位 。 2. 與作用部位的受體發(fā)生作用 。 這兩個因素都與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系密切，是構(gòu)效關(guān)系研究的重要內(nèi)容。 藥物產(chǎn)生藥效的決定性因素 2022/2/1 藥物作用的 ADME/T 一個好的藥物除了要求藥效高這個基本條件以外，還應(yīng)該溶解性好、具有代謝穩(wěn)定性和低的毒性等，要求藥物具有良好的 ADME/T（吸收、分布、代謝、排泄等）特性 2022/2/1 一、藥物在體內(nèi)的作用 作用過程 給藥 轉(zhuǎn)運 注射、口服 直腸給藥、粘膜給藥 靶點 吸收、分布 結(jié)合、排泄 藥效 藥劑相 藥代相 藥效相 代謝 2022/2/1 藥物作用過程的三個階段 過程分類 藥劑相 藥物動力相 藥效相 發(fā)生過程 藥物的釋放 吸收、分布和清除 藥物 受體在靶組織的相互作用 研究對象 優(yōu)化處方和給藥途徑 研究藥物體內(nèi)動態(tài)、調(diào)解生物利用度 優(yōu)化所需的生物學(xué)效應(yīng) 研究目的 優(yōu)化分布、使易于吸收消除藥物不良性質(zhì) 優(yōu)化生物利用度、研究時效關(guān)系 達到最大活性、最小毒副作用提高選擇性 2022/2/1 藥 物 血 液 藥 物 游離 結(jié)合 組織 肝 非胃腸道 代謝 胃腸道 吸收 排泄 重吸收 分布 藥物在體內(nèi)過程 消除 藥動相 藥效相 作用部位 藥理作用 生物大分子 2022/2/1 影響 因素 藥物分 子因素 生物學(xué) 因素 包括藥物分子與細胞間隔、細胞膜、細胞內(nèi)外體液、蛋白、酶等生物大分子等之間的相互作用以及由這寫相互作用所的決定藥物的吸收、分布及消除特征和生物利用度 。 機體對藥物的作用過程 藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)及由結(jié)構(gòu)所決定的因素包括溶解度 （ solubility)、脂水分配系數(shù)、電離度、分子間力、氧化還原電位、官能團間的距離、晶形及顆粒的大小以及分子的立體效應(yīng)等。 影響藥物作用的的因素 2022/2/1 2機體對藥物的作用 一、藥物作用過程 二、藥物的轉(zhuǎn)運過程 三、 藥物代謝 2022/2/1 有的藥物體外試驗具有強烈活性（符合受體要求），但體內(nèi)幾乎無效，說明其結(jié)構(gòu)并不一定具有 轉(zhuǎn)運過程 所要求的最合適的理化參數(shù)，無法接近作用部位，故體內(nèi)幾乎無效 (藥效與理化性質(zhì)有關(guān) )。 有的藥物雖轉(zhuǎn)運到達作用部位，但 與受體嵌和 不良 ,同樣療效不佳 (與結(jié)構(gòu)類型、立體結(jié)構(gòu)關(guān)系密切 )。 50左右 %無效原因 .二、轉(zhuǎn)運過程 2022/2/1 口服 給藥時，藥物由胃腸道吸收， 進入血液 。藥物在 運轉(zhuǎn) 過程中，必須 透過各種生物膜 （如：人與細菌的細胞膜），才能到達作用部位或受體部位。 藥物的藥代動力學(xué)（吸收、轉(zhuǎn)運、分布、代謝、排泄）會對藥物在受體部位的濃度產(chǎn)生直接影響，而 藥代動力學(xué)性質(zhì)是由藥物的理化性質(zhì)決定的。 藥物在作用部位達到 有效濃度 ， 是藥物與受體結(jié)合的基本條件。 2022/2/1 .二、轉(zhuǎn)運過程 轉(zhuǎn)運 （ transportion） 吸收 (absorption) 分布 (distribution) 排泄 (excretion) 吸收、分布與排泄 每個過程都需要通過各種屏障，這種屏障為細胞外膜即生物膜，藥物通過被動擴散、主動轉(zhuǎn)運和促進擴散等方式通過生物膜。 2022/2/1 ㈠ 、藥物的吸收 吸收 藥物自體外或給藥部位經(jīng)過細胞組成的屏蔽膜進入血液循環(huán)的過程。 藥物理 化性質(zhì) 給藥 途徑 藥物濃度 吸收面積 局部血流速度 脂溶性物質(zhì)、 小分子的水 溶性物質(zhì)、 非解離型藥物 較易吸收；酸性藥物在胃 中， 堿性藥物在腸內(nèi) 易于 吸收 除靜脈給藥外，吸收的快慢 順序如后：肺泡（氣霧吸入 — 肌內(nèi)或皮下注射 — 粘膜 （包括口服、舌下給藥） —— 皮膚給藥。 藥物濃度大，吸收面積廣 局部血流快，可使吸收加 快。胃腸道淤血時，藥物 吸收就會減慢。 2022/2/1 多數(shù)藥物按 簡單擴散 物理機制進入體內(nèi)。擴散速度除取決于膜的性質(zhì)，面積及膜兩側(cè)的濃度梯度外，還與藥物的性質(zhì)有關(guān)。 少數(shù)與正常代謝物相似的藥物，如 5氟尿嘧啶、甲基多巴等的吸收是靠細胞中的載體 主動轉(zhuǎn)運而吸收的，這一主動轉(zhuǎn)運機制對藥物在體內(nèi)分布及腎排泄關(guān)系比較密切。 易化擴散 是靠載體順濃度梯度跨膜轉(zhuǎn)運方式，如葡萄糖的吸收，吸收速度較快。固體藥物不能吸收，片劑、膠囊劑在胃腸道必須先 崩解 、 溶解 后才可能被吸收。 藥物的吸收 2022/2/1 ※ 影響藥物吸收的因素包括 藥物的溶解性 藥物的油水分配系數(shù) 藥物的解離度 對于弱酸弱堿來說，在體液條件下非離解（脂溶性）和離解（非脂溶性）兩種。解離度的大小與藥物的電離常數(shù)和體液的 pH有關(guān)。 轉(zhuǎn)運過程 影響吸收的因素 藥物的理化性質(zhì) 2022/2/1 ① 藥物的溶解性 溶解性取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、水溶性、顆粒大小、結(jié)晶特點以及介質(zhì)的 pH值等。 難溶的物質(zhì)而如硫酸鋇，它既不溶于水又不溶于脂肪，雖大量口服也不致引起吸收中毒，故可用于胃腸道造影。 脂溶性物質(zhì)因可溶于生物膜的類脂質(zhì)中而擴散，故較易吸收； 小分子量的水溶性物質(zhì)可自由通過生物膜的膜孔而擴散并被吸收； 2022/2/1 例如 ： 抗瘧藥