【正文】 ，還可因 毒性作用 、 變態(tài)反應(yīng) 、 代謝異常 等導(dǎo)致多種肺損害 ， 肺臟是藥物損害的主要靶器官之一 。 ? 凡是由藥物所致的肺損害統(tǒng)稱為藥源性肺疾病 （ drug induced lung disease） 或簡稱 “ 藥物肺 ” 。 ? 研究顯示，因藥物 ADR而住院的患者中，涉及呼吸系統(tǒng)的為 3%； 在危及生命的 ADRs中，涉及呼吸系統(tǒng)的為 12%。 30 三、藥源性呼吸系統(tǒng)疾病 ? 藥源性呼吸系統(tǒng)疾病的 癥狀不典型 ，常見咳嗽、哮喘、呼吸困難、胸痛、咯血、肺功能改變等。 ? 肺功能試驗(yàn)、胸部 X線檢查等通常無典型特征。 31 常見藥源性呼吸系統(tǒng)疾病 ? ? ? ? ? ? 32 哮喘 Definition ? 哮喘 （ asthma） 是由嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和 T淋巴細(xì)胞等多種炎性細(xì)胞參與的 氣道慢性炎癥 。這種氣道炎癥使易感者對(duì)各種 激發(fā)因子 具有 氣道高反應(yīng)性 ，并可引起氣道縮窄，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作性喘息、呼吸困難、胸悶或咳嗽等癥狀，常在夜間和 (或 )清晨發(fā)作、加劇，多數(shù)患者可經(jīng)治療或自行緩解。 ? 又稱支氣管哮喘（ bronchial asthma）： 是以 氣管 支氣管樹 對(duì)多種刺激反應(yīng)性增高為特點(diǎn)的 慢性氣道炎癥 。 33 哮喘 Symptoms ? 喘息和呼吸困難是哮喘典型癥狀 一般而言，哮喘的喘息和呼吸困難發(fā)作往往 較突然 ，呼吸困難表現(xiàn)為吸氣時(shí)間短， 呼氣時(shí)間長，患者感到呼氣費(fèi)力 。在感到呼吸費(fèi)力的同時(shí)，許多哮喘患者可聽到來自胸部的 喘鳴音 。喘息和呼吸困難說明患者發(fā)生了 氣道水腫或痙攣 。 ? 咳嗽是哮喘的常見癥狀，干咳常是哮喘的前兆 有些患者哮喘發(fā)作時(shí)，以刺激性干咳為主，而無明顯喘息，被稱為“ 咳嗽變異性哮喘 ”，易被漏診或被誤診。若 感冒后咳嗽超過一個(gè)月，應(yīng)及時(shí)就醫(yī)，以排除此類哮喘的可能。 ? 哮喘發(fā)作期間，患者可感覺 胸悶 和 胸部發(fā)緊 。 ? 如果 胸痛突然發(fā)生 ，可能是哮喘導(dǎo)致了嚴(yán)重的 并發(fā)癥 如 氣胸 等。 34 哮喘 types ? 慢性支氣管炎哮喘， 病人除有慢性支氣管炎的癥狀（長期咳嗽、咳痰外），還伴有明顯的喘息，并多在呼吸道感染時(shí)加重。 ? 過敏性哮喘： 特異性變態(tài)反應(yīng) 是哮喘發(fā)展過程中最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，約 70%左右哮喘與過敏癥有關(guān)。 ? 藥物性哮喘 ? 咳嗽變異性哮喘 ? 心源性哮喘 ：由心臟疾病所引起的哮喘。最為嚴(yán)重的哮喘是由于左心衰竭 , 引起肺血管外液體過度增多 , 滲入肺泡而產(chǎn)生。臨床表現(xiàn)為呼吸困難、紫紺、咳嗽、咳白色或粉紅色泡沫痰。 ? 運(yùn)動(dòng)性哮喘 ： ? 老年性哮喘、兒童哮喘、慢性哮喘等 35 哮喘 Epidemiology ? morbidity↑1% ～ 13%， mortality↑ ? 遺傳性 ? 半數(shù) 10歲前發(fā)病 ? 與過敏性鼻炎、蕁麻疹同在 ? 全球?yàn)橹? 36 哮喘 Etiology ： ? 遺傳性 IgA低下（過敏體質(zhì)） ? 有哮喘的家族發(fā)病率高 ? 有過敏史的人群發(fā)病率高 ? 植物神經(jīng)功能紊亂：迷走神經(jīng)功能增強(qiáng) ? β 腎上腺受體功能抑制 37 哮喘 Etiology ? 2. 激發(fā)因素 ? 吸入物： 花粉、霉菌、皮毛、工業(yè)粉塵、氣體等。其中吸入工業(yè)粉塵引起者為職業(yè)性哮喘，脫離該工作環(huán)境將緩解。 ? 呼吸道感染： 細(xì)菌、病毒等，尤其是霉菌 農(nóng)民肺。 ? 藥物： 如阿司匹林綜合征（阿司匹林性哮喘） ? 食物： 雞蛋、牛奶、魚、巧克力等。 ? 精神因素： 在哮喘發(fā)作基礎(chǔ)上引起。如對(duì)某種花過敏，看見類似的紙花也過敏，兒童要挾父母達(dá)到某種目的，可強(qiáng)迫哮喘發(fā)作。 ? 內(nèi)分泌： 兒童期發(fā)病，青春期不發(fā)。月經(jīng)期發(fā)病，月經(jīng)完了好了。妊娠期哮喘可明顯好轉(zhuǎn)等。 ? 運(yùn)動(dòng)、疲勞過度、說話太多等 ，與氣道水分丟失、粘膜干燥，刺激感受器有關(guān)。 ? 氣候變化 38 哮喘發(fā)病 機(jī)制示意圖 炎癥細(xì)胞、 炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子 的相互作用 遺傳因素 激發(fā)因素 神經(jīng)調(diào)節(jié) 失衡以及氣道平滑 肌功能異常 氣道炎癥 氣道高反應(yīng)性 支氣管哮喘 平滑肌痙攣 39 The cause and mechanism of asthma 支氣管哮喘的病因和發(fā)病機(jī)制 Allergic factor (過敏因素 ): 過敏原（花粉、 粉塵、動(dòng)物毛皮等） 初吸 體內(nèi)產(chǎn)生較多 IgE 支氣管平滑肌痙攣， 致敏 哮鳴音 肥大 C 、 嗜堿性 C 血管擴(kuò)張 脫顆粒 粘膜充血 致敏物質(zhì) 支氣管壁上嗜酸性粒 （組胺、 PG等） 細(xì)胞浸潤 腺體分泌，痰液增加 40 The cause and mechanism of asthma 支氣管哮喘的病因和發(fā)病機(jī)制 Nervous factor (神經(jīng)因素 ): 1 .交感 N興奮 N興奮 刺激 刺激 肥大 C膜上的 223。R 肥大 C膜上的 MR (一 ) (+) 環(huán)磷腺苷 致敏物質(zhì)釋放 環(huán)磷鳥苷 （ cAMP ) (cGMP) 支氣管平滑肌 松弛 收縮 41 ? 無哮喘病史 的患者應(yīng)用某些藥物引起哮喘，或 有哮喘患者 因應(yīng)用某些藥物，誘發(fā)哮喘發(fā)作或使哮喘加劇，統(tǒng)稱為藥源性哮喘（ Druginduced asthma）。 ? 臨床上以明確的用藥史、哮喘發(fā)作、停藥后緩解，再次用藥時(shí)再發(fā)為特征。 42 【 臨床表現(xiàn) 】 ? 臨床表現(xiàn)的共同特征是 :一般在用藥后 545min發(fā)生咽部瘙癢、咳嗽、胸悶、氣促、口唇發(fā)紺和喘息。 ? 體檢 ：呼吸加快，心率加快，體溫大多正常，兩肺布滿哮喘音。再次用藥時(shí)，發(fā)作時(shí)間提前。 ? 有哮喘史者： 用藥后哮喘發(fā)作較前重，甚至出現(xiàn)哮喘持續(xù)狀態(tài)。應(yīng)用原先的抗喘藥物，效果不明顯。 43 【 致病機(jī)理 】 ： 藥物引起的哮喘發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前主要有以下幾種學(xué)說： ? ⑴ I型速發(fā)超敏反應(yīng)學(xué)說 : 某些藥物進(jìn)入機(jī)體后，刺激 B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生 IgE， IgE吸附在組織中的肥大細(xì)胞和血液中嗜堿性粒細(xì)胞表面，使機(jī)體致敏。當(dāng)機(jī)體再次接觸這些藥物時(shí)，就與細(xì)胞表面的 IgE特異性結(jié)合，形成復(fù)合物，激活肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞使之脫顆粒，從而釋放組胺、緩激肽 、白三烯等，這些過敏介質(zhì)引起支氣管毛細(xì)血管擴(kuò)張，血管通透性增加，支氣管粘膜充血水腫，支氣管平滑肌痙攣，導(dǎo)致哮喘發(fā)作。 ? 其特點(diǎn)是 ：反應(yīng)迅速、強(qiáng)烈，有明顯的個(gè)體差異。 ? 常見藥物 ：抗生素、含碘藥物、麻醉藥及中草藥等。 44 【 致病機(jī)理 】 ? ⑵ 抑制環(huán)氧化酶 （ 前列腺素學(xué)說） 45 花生四烯酸的代謝 磷脂 花生四烯酸 磷脂酶 內(nèi)過氧化物（ PGG2， PGH2） 環(huán)氧化酶 白三烯 PGI2 TXA2 前列環(huán)素合成酶 TXA2合成酶 脂質(zhì)氧化酶 阿斯匹林 平滑肌收縮， 滲出及炎癥反應(yīng) 46 白三烯在哮喘發(fā)病中的生物學(xué)作用 Hay 1997。111:35S45S 氣道平滑肌 炎癥細(xì)胞 (例如肥大細(xì)胞 , 嗜酸粒細(xì)胞 ) 氣道上皮 感覺神經(jīng) (C纖維 ) 半胱氨酰白三烯 水腫 血管 粘液分泌增加 降低纖毛轉(zhuǎn)運(yùn) 嗜酸粒細(xì)胞流入氣道 釋放陽離子蛋白 , 損傷上皮細(xì)胞 收縮 和增殖 47 【 致病機(jī)理 】 ? ⑶ 正常藥理作用： 應(yīng)用心得安等 β受體阻斷類藥物可能導(dǎo)致哮喘劇烈發(fā)作，其機(jī)制是心得安的正常藥理作用阻斷 β受體本身就可以誘發(fā)哮喘。 ? ⑷ 局部刺激作用 :吸入或霧化吸入的某些藥物微粒，能刺激支氣管粘膜的神經(jīng)末梢，反射性引起支氣管痙攣，導(dǎo)致哮喘。常見藥物如色甘酸鈉粉末、痰易凈、多粘菌素 B霧化吸入劑等。 48 【 致病機(jī)理 】 ? ⑸ cAMP過多所致的負(fù)反饋 : β受體激動(dòng)劑 可使細(xì)胞內(nèi)cAMP增多，超過一定水平時(shí)可反饋性抑制 cAMP，即出現(xiàn)“反向調(diào)節(jié)” (down regulation)。 β受體激動(dòng)劑使用時(shí)間越長或劑量越大，這種負(fù)反饋就越強(qiáng)，最終導(dǎo)致哮喘加重。 ? ⑹ 補(bǔ)體活化學(xué)說： 泛影葡胺等碘造影劑 可以在體外激活少數(shù)患者的補(bǔ)體系統(tǒng)。其機(jī)制是含碘造影劑可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而引起 Ⅻ 因子活化，造成凝血血塊溶解，補(bǔ)體激活系統(tǒng)啟動(dòng)， 釋放過敏反應(yīng)毒素，使嗜堿粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺，造成氣道平滑肌痙攣，粘膜腫脹，血管通透性增高而引起哮喘。 ? 【 致病機(jī)理 】 ? （ 7）乙?；碚摚?某些藥物可使體內(nèi) 蛋白質(zhì)發(fā)生乙?；蔀樽冃缘鞍?，機(jī)體對(duì)于這種變性蛋白可產(chǎn)生抗體，從而引起 變態(tài)反應(yīng)。 ? （ 8）結(jié)構(gòu)相似學(xué)說： 許多可誘發(fā)哮喘的藥物都有類似的苯環(huán)結(jié)構(gòu)，當(dāng)這些藥物經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)肺臟時(shí)可以引起支氣管痙攣。 ? 總之 ：藥物所致支氣管哮喘的 發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明 , 主要與 過敏反應(yīng)、藥理作用 和 直接刺激 三方面有關(guān)。 49 50 【 致病藥物 】 ： 解熱鎮(zhèn)痛藥 ? 某些患者應(yīng)用 阿司匹林或其他解熱鎮(zhèn)痛藥 后，數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)可誘發(fā)嚴(yán)重的哮喘發(fā)作，稱之謂 阿司匹林哮喘（ aspirininduced asthma），亦稱 解熱鎮(zhèn)痛藥哮喘（ antipyretic analgesicsinduced asthma）。 ? 此類哮喘于正常人和哮喘患者均可發(fā)生，多見于 30~50歲的成年女性，一般在服藥后 30min左右發(fā)作。 ? 表現(xiàn)： 大汗淋漓、端坐呼吸、唇指青紫，伴流涕、鼻癢、結(jié)膜充血、周身瘙癢、蕁麻疹等，一般持續(xù) 1小時(shí)至 1天左右，嚴(yán)重者可出現(xiàn)休克或窒息致死。 ? 解熱鎮(zhèn)痛藥 引起的哮喘約占哮喘病人總數(shù) %20%。阿司匹林引起的過敏反應(yīng)中以哮喘為最多見， 約占 2/3。 51 【 致病藥物 】 ： 解熱鎮(zhèn)痛藥 ? 其發(fā)生機(jī)制與抑制前列腺素的合成有關(guān)。 ? 可引起阿司匹林哮喘的藥物有 ：阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、氨基比林、吲哚美辛、布落芬、雙氯滅痛 、萘普生、安乃近、非那西丁等。 ? 確診： 主要靠口服阿司匹林或靜注消炎痛進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)，但有危險(xiǎn)性。 ? 報(bào)道： 服 1片阿司匹林或使用 1粒消炎痛栓劑引起死亡者。因此，激發(fā)試驗(yàn)不宜輕易進(jìn)行。 52 【 致病藥物 】 ： 抗菌藥物 ? 多種抗生素使用后都可引起 過敏反應(yīng) ，哮喘是這類反應(yīng)中最常見的一種。 ? 青霉素類 是藥物引起過敏的最常見的抗生素。 ? 其它 能引起哮喘的抗生素有：地美環(huán)素、去甲金霉素、紅霉素、新霉素、鏈霉素、氯霉素、林可霉素、磷霉素鈉、利福平、兩 性霉素 B、痢特靈 、復(fù)方磺胺甲基異惡唑、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、呋喃妥因等。 ? 呋喃妥因： 是最易引起肺部病變的藥物，可有急性或慢性的 肺部綜合征 ，也可引起單純的支氣管痙攣。 53 案 例 ? 范某，男， 2歲，因發(fā)熱 4天抽搐 1天入院。無喘息和藥物過敏史，診斷為敗血征。血培養(yǎng)為金葡菌。用頭孢唑啉鈉 1g/d靜滴， 第二天 藥物滴完后突然出現(xiàn)喘息、呼吸困難，兩肺布滿哮鳴音，伴結(jié)膜充血水腫，周身出紅色斑丘疹，漸呈大皰性表皮松解萎縮型皮疹，改用其他抗生素及 Dex靜滴， 4小時(shí)后哮喘減輕，第 2天喘息消失。 54 【 致病藥物 】 ： β受體阻斷藥 ? 支氣管的 β受體 70%為 β2受體、 30%為 β1受體。 ? 普萘洛爾 （ 心得安） 阻滯支氣管平滑肌 β2受體，使支氣管平滑肌收縮或痙攣，引起哮喘或原有呼吸困難加重。 ? 已有哮喘的患者，對(duì) β腎上腺素受體拮抗劑更為敏感， 應(yīng)