藥物作用的生命科學(xué)基礎(chǔ)【醫(yī)學(xué)-wenkub
2023-01-19 16:43:35 本頁(yè)面
【正文】 離度 對(duì)于弱酸弱堿來(lái)說(shuō)，在體液條件下非離解（脂溶性）和離解（非脂溶性）兩種。擴(kuò)散速度除取決于膜的性質(zhì)，面積及膜兩側(cè)的濃度梯度外，還與藥物的性質(zhì)有關(guān)。 藥物理 化性質(zhì) 給藥 途徑 藥物濃度 吸收面積 局部血流速度 脂溶性物質(zhì)、 小分子的水 溶性物質(zhì)、 非解離型藥物 較易吸收；酸性藥物在胃 中， 堿性藥物在腸內(nèi) 易于 吸收 除靜脈給藥外，吸收的快慢 順序如后：肺泡（氣霧吸入 — 肌內(nèi)或皮下注射 — 粘膜 （包括口服、舌下給藥） —— 皮膚給藥。 藥物的藥代動(dòng)力學(xué)（吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、分布、代謝、排泄）會(huì)對(duì)藥物在受體部位的濃度產(chǎn)生直接影響，而 藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)是由藥物的理化性質(zhì)決定的。 影響藥物作用的的因素 2022/2/1 2機(jī)體對(duì)藥物的作用 一、藥物作用過(guò)程 二、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程 三、 藥物代謝 2022/2/1 有的藥物體外試驗(yàn)具有強(qiáng)烈活性（符合受體要求），但體內(nèi)幾乎無(wú)效，說(shuō)明其結(jié)構(gòu)并不一定具有 轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程 所要求的最合適的理化參數(shù)，無(wú)法接近作用部位，故體內(nèi)幾乎無(wú)效 (藥效與理化性質(zhì)有關(guān) )。 2. 與作用部位的受體發(fā)生作用 。故藥代相和藥物代謝研究仍屬于藥物的 Ramp。2022/2/1 The Principle of Drug Design— 第二章 分子生物學(xué)基礎(chǔ) 機(jī)體對(duì)藥物的作用 分子藥理學(xué)基礎(chǔ) 2022/2/1 2機(jī)體對(duì)藥物的作用 一、藥物作用過(guò)程 二、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程 三、 藥物代謝 2022/2/1 一、 藥物在體內(nèi)的作用 藥物與機(jī)體發(fā)生的相互作用主要包括藥物對(duì)機(jī)體的作用（藥效學(xué)方面的問(wèn)題）以及機(jī)體對(duì)藥物的作用， 機(jī)體本身對(duì)藥物這個(gè)外源性物質(zhì)所產(chǎn)生的影響是多種多樣，既有物理化學(xué)方面的作用，也存在使藥物分子發(fā)生化學(xué)變化的反應(yīng)，這兩種作用的結(jié)果顯示出藥物分子及其代謝物的時(shí)間（體內(nèi)藥物留存時(shí)間）和空間（體內(nèi)藥物分布狀況）的特征，并決定藥物對(duì)于機(jī)體的作用強(qiáng)度、選擇性和持續(xù)時(shí)間。D期，也是發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)先導(dǎo)物的重要方面 。 這兩個(gè)因素都與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系密切，是構(gòu)效關(guān)系研究的重要內(nèi)容。 有的藥物雖轉(zhuǎn)運(yùn)到達(dá)作用部位，但 與受體嵌和 不良 ,同樣療效不佳 (與結(jié)構(gòu)類型、立體結(jié)構(gòu)關(guān)系密切 )。 藥物在作用部位達(dá)到 有效濃度 ， 是藥物與受體結(jié)合的基本條件。 藥物濃度大，吸收面積廣 局部血流快，可使吸收加 快。 少數(shù)與正常代謝物相似的藥物，如 5氟尿嘧啶、甲基多巴等的吸收是靠細(xì)胞中的載體 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)而吸收的，這一主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制對(duì)藥物在體內(nèi)分布及腎排泄關(guān)系比較密切。解離度的大小與藥物的電離常數(shù)和體液的 pH有關(guān)。 通過(guò)各種脂性細(xì)胞膜與作用部位（受體、 DNＡ、酶）結(jié)合生效，又需要有一定的脂溶性（親脂性）。解離度的大小與藥物的電離常數(shù)和體液的 pH有關(guān)。 ※ 與受體結(jié)合、相互作用需要離子型。 通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾，改變藥物的 Ka或 Kb，可以增加藥物在不同部位的吸收量。 磺胺藥物的制菌作用是離子和分子的總效應(yīng)。 2022/2/1 ⑴ 藥物的分布 給藥后藥物隨血液轉(zhuǎn)運(yùn)至機(jī)體各組織稱為 分布 吸收的藥物通過(guò)循環(huán)迅速向全身組織輸送，首先向血流量大的器官 分布 ，然后向血流量小的組織轉(zhuǎn)移，這種現(xiàn)象稱為 再分布 藥物的分布直接影響藥效，如果分布的部位離作用部位很遠(yuǎn)，作用部位的血藥濃度很難達(dá)到治療濃度，藥效就難以發(fā)揮。 2022/2/1 ② 體內(nèi)的自身保護(hù)機(jī)制屏障的影響 藥物分布至作用部位，必須透過(guò)不同的屏障，如毛細(xì)血管壁、血腦屏障、胎盤等。 藥物通過(guò)胎盤屏障也是取決于分子的脂溶性和解離度 藥物在體內(nèi)不同部位的分布與藥物的理化性質(zhì)有關(guān) 2022/2/1 ③ 藥物與蛋白的結(jié)合 影響藥物分布的另一個(gè)因素是藥物與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合的能力。大多數(shù)藥物與蛋白的結(jié)合是可逆的，結(jié)合和離解的速度都很快，結(jié)合的程度取決于親和力、蛋白的結(jié)合能力、蛋白和藥物的濃度等。 （復(fù)合物）不易通過(guò)細(xì)胞膜，影響分布。 未代謝者可由腎小管膜再吸收利用。 消除在腸 pH條件下解離不能被重吸收的有機(jī)陰離子或陽(yáng)離子。 ② ．獲得局部作用的選擇性 如作為造影劑的有機(jī)碘藥物，要求對(duì)臟內(nèi)各器官進(jìn)行選擇性的造影，通過(guò)調(diào)節(jié)造影劑的脂溶性達(dá)到目的。 機(jī)體對(duì)藥物的作用過(guò)程 又稱 phaseⅠ ：主要是官能團(tuán)反應(yīng)，包括對(duì)藥物分子的氧化、還原、水解和羥化等，以官能團(tuán)轉(zhuǎn)化、引入和改變?yōu)橹鞯姆磻?yīng)，在藥物分子中引進(jìn)或使藥物分子暴露出極性基團(tuán)，如羥基、氨基和羧基等 ㈠ 、藥物代謝 2022/2/1 藥物代謝 是機(jī)體的自我保護(hù)作用，一方面可降低它們的毒副作用，另一方面可使其易于排出體外。其中含有 20余種亞族的超家族 — 細(xì)胞色素 p450 中有三個(gè)亞族有藥物的代謝有關(guān)，是藥物代謝研究用于羥基化、氧化脫羧、氧化脫烷基以及氮、硫等原子的氧化等反應(yīng)中最常見(jiàn)的酶系。 ⑴ 烷基的羥基化 2022/2/1 Diazepam 3hydroxyDiazepam NNOC H 3NNOC H 3α 氧 化O HHSNHNHO O OH 3 COSNHNHO O OH 3 COO HHHHAcetohexamide SNHNHC lO O OC H 3SNHNHC lO O OC H 3O Hω 1 氧 化Chlorpropamide 2022/2/1 ⑵芳香環(huán)與烯鍵的羥化 芳香環(huán)與烯鍵的羥化 芳香環(huán)被酶催化生成酚羥基化合物是經(jīng)過(guò)環(huán)氧化（ epoxide）機(jī)理的。Imipramine（丙咪嗪）經(jīng)脫去一個(gè)甲基，得到活性更強(qiáng)的代謝產(chǎn)物（ desImipramine）。 H NNHOSOC H 3C H 3C H 3H NNHOOOC H 3C H 3C H 3Thiopental Pentobarbital H N NH 3 CSHNHNC H 3NC NH N NH 3 CSHNHNC H 3NC NOCimetidine 2022/2/1 2還原作用 雖然哺乳類動(dòng)物對(duì)外源性物質(zhì)進(jìn)行代謝的主要途徑是氧化反應(yīng)，但是對(duì)于某些含有羰基、硝基或偶氮基的化合物來(lái)說(shuō)，還原為相應(yīng)的羥基或氨基有利于增加極性，有助于 II相反應(yīng)的進(jìn)行。 NHNC lOO 2 N NHNC lOH 2 NO 2 NO HO HH NC lOC lH 2 NO HO HH NC lOC lClonazepum chloramphenicol 2022/2/1 3 水解作用 酯或者酰胺
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