【正文】 離度 對于弱酸弱堿來說，在體液條件下非離解（脂溶性）和離解（非脂溶性）兩種。擴散速度除取決于膜的性質，面積及膜兩側的濃度梯度外，還與藥物的性質有關。 藥物理 化性質 給藥 途徑 藥物濃度 吸收面積 局部血流速度 脂溶性物質、 小分子的水 溶性物質、 非解離型藥物 較易吸收；酸性藥物在胃 中， 堿性藥物在腸內 易于 吸收 除靜脈給藥外，吸收的快慢 順序如后：肺泡（氣霧吸入 — 肌內或皮下注射 — 粘膜 （包括口服、舌下給藥） —— 皮膚給藥。 藥物的藥代動力學（吸收、轉運、分布、代謝、排泄）會對藥物在受體部位的濃度產(chǎn)生直接影響，而 藥代動力學性質是由藥物的理化性質決定的。 影響藥物作用的的因素 2022/2/1 2機體對藥物的作用 一、藥物作用過程 二、藥物的轉運過程 三、 藥物代謝 2022/2/1 有的藥物體外試驗具有強烈活性（符合受體要求），但體內幾乎無效，說明其結構并不一定具有 轉運過程 所要求的最合適的理化參數(shù)，無法接近作用部位，故體內幾乎無效 (藥效與理化性質有關 )。 2. 與作用部位的受體發(fā)生作用 。故藥代相和藥物代謝研究仍屬于藥物的 Ramp。2022/2/1 The Principle of Drug Design— 第二章 分子生物學基礎 機體對藥物的作用 分子藥理學基礎 2022/2/1 2機體對藥物的作用 一、藥物作用過程 二、藥物的轉運過程 三、 藥物代謝 2022/2/1 一、 藥物在體內的作用 藥物與機體發(fā)生的相互作用主要包括藥物對機體的作用（藥效學方面的問題）以及機體對藥物的作用， 機體本身對藥物這個外源性物質所產(chǎn)生的影響是多種多樣，既有物理化學方面的作用，也存在使藥物分子發(fā)生化學變化的反應，這兩種作用的結果顯示出藥物分子及其代謝物的時間（體內藥物留存時間）和空間（體內藥物分布狀況）的特征，并決定藥物對于機體的作用強度、選擇性和持續(xù)時間。D期，也是發(fā)現(xiàn)和設計先導物的重要方面 。 這兩個因素都與藥物的化學結構關系密切，是構效關系研究的重要內容。 有的藥物雖轉運到達作用部位，但 與受體嵌和 不良 ,同樣療效不佳 (與結構類型、立體結構關系密切 )。 藥物在作用部位達到 有效濃度 ， 是藥物與受體結合的基本條件。 藥物濃度大，吸收面積廣 局部血流快，可使吸收加 快。 少數(shù)與正常代謝物相似的藥物，如 5氟尿嘧啶、甲基多巴等的吸收是靠細胞中的載體 主動轉運而吸收的，這一主動轉運機制對藥物在體內分布及腎排泄關系比較密切。解離度的大小與藥物的電離常數(shù)和體液的 pH有關。 通過各種脂性細胞膜與作用部位（受體、 DNＡ、酶）結合生效，又需要有一定的脂溶性（親脂性）。解離度的大小與藥物的電離常數(shù)和體液的 pH有關。 ※ 與受體結合、相互作用需要離子型。 通過結構修飾，改變藥物的 Ka或 Kb，可以增加藥物在不同部位的吸收量。 磺胺藥物的制菌作用是離子和分子的總效應。 2022/2/1 ⑴ 藥物的分布 給藥后藥物隨血液轉運至機體各組織稱為 分布 吸收的藥物通過循環(huán)迅速向全身組織輸送，首先向血流量大的器官 分布 ，然后向血流量小的組織轉移，這種現(xiàn)象稱為 再分布 藥物的分布直接影響藥效，如果分布的部位離作用部位很遠，作用部位的血藥濃度很難達到治療濃度，藥效就難以發(fā)揮。 2022/2/1 ② 體內的自身保護機制屏障的影響 藥物分布至作用部位，必須透過不同的屏障，如毛細血管壁、血腦屏障、胎盤等。 藥物通過胎盤屏障也是取決于分子的脂溶性和解離度 藥物在體內不同部位的分布與藥物的理化性質有關 2022/2/1 ③ 藥物與蛋白的結合 影響藥物分布的另一個因素是藥物與血漿蛋白質結合的能力。大多數(shù)藥物與蛋白的結合是可逆的，結合和離解的速度都很快，結合的程度取決于親和力、蛋白的結合能力、蛋白和藥物的濃度等。 （復合物）不易通過細胞膜，影響分布。 未代謝者可由腎小管膜再吸收利用。 消除在腸 pH條件下解離不能被重吸收的有機陰離子或陽離子。 ② ．獲得局部作用的選擇性 如作為造影劑的有機碘藥物，要求對臟內各器官進行選擇性的造影，通過調節(jié)造影劑的脂溶性達到目的。 機體對藥物的作用過程 又稱 phaseⅠ ：主要是官能團反應，包括對藥物分子的氧化、還原、水解和羥化等，以官能團轉化、引入和改變?yōu)橹鞯姆磻?，在藥物分子中引進或使藥物分子暴露出極性基團，如羥基、氨基和羧基等 ㈠ 、藥物代謝 2022/2/1 藥物代謝 是機體的自我保護作用，一方面可降低它們的毒副作用，另一方面可使其易于排出體外。其中含有 20余種亞族的超家族 — 細胞色素 p450 中有三個亞族有藥物的代謝有關，是藥物代謝研究用于羥基化、氧化脫羧、氧化脫烷基以及氮、硫等原子的氧化等反應中最常見的酶系。 ⑴ 烷基的羥基化 2022/2/1 Diazepam 3hydroxyDiazepam NNOC H 3NNOC H 3α 氧 化O HHSNHNHO O OH 3 COSNHNHO O OH 3 COO HHHHAcetohexamide SNHNHC lO O OC H 3SNHNHC lO O OC H 3O Hω 1 氧 化Chlorpropamide 2022/2/1 ⑵芳香環(huán)與烯鍵的羥化 芳香環(huán)與烯鍵的羥化 芳香環(huán)被酶催化生成酚羥基化合物是經(jīng)過環(huán)氧化（ epoxide）機理的。Imipramine（丙咪嗪）經(jīng)脫去一個甲基，得到活性更強的代謝產(chǎn)物（ desImipramine）。 H NNHOSOC H 3C H 3C H 3H NNHOOOC H 3C H 3C H 3Thiopental Pentobarbital H N NH 3 CSHNHNC H 3NC NH N NH 3 CSHNHNC H 3NC NOCimetidine 2022/2/1 2還原作用 雖然哺乳類動物對外源性物質進行代謝的主要途徑是氧化反應，但是對于某些含有羰基、硝基或偶氮基的化合物來說，還原為相應的羥基或氨基有利于增加極性，有助于 II相反應的進行。 NHNC lOO 2 N NHNC lOH 2 NO 2 NO HO HH NC lOC lH 2 NO HO HH NC lOC lClonazepum chloramphenicol 2022/2/1 3 水解作用 酯或者酰胺