藥物設計課件藥物設計原理和方法4(已修改)
2024-10-30 19:54 本頁面
【正文】 ? 三價基團的電子等排體 ? 脂肪族 三價等排體 ?最常見的三價電子等排體是 CH=與 N=的變換，廣泛應用于新藥設計中。 ? 膽固醇 膽固醇的 C20和 C25被 N替換，得化合物（ 2）是體內膽固醇生物合成的強效抑制劑。 OH OHNNC h o l este ro l 2? 抗抑郁藥 地昔帕明（ 3）、去甲替林（ 4）和普羅替林（ 5）是三環(huán)類抗精神病藥，相互之間是三價原子等排變換。 NNC H3C H3NC H3C H3NC H3C H33 45 芳香環(huán)等排體 ?在芳環(huán)和芳雜環(huán)之間的變換常涉及三價原子或片段的等排替代，其中苯環(huán)與吡啶環(huán)變換更為常見。用吡啶環(huán)替換苯環(huán)，可增加分子的極性和成鹽。 ? H1受體拮抗劑 ?芬苯扎胺（ 7）、曲吡那敏（ 8）、美沙吡林（ 9）均是 H1受體拮抗劑。 NNNNNNNNS7 8 9? 沙星類抗菌藥 ?諾氟沙星和伊諾沙星也是環(huán)中 CH=與 N=的變換，二者均保持較高抗菌活性。 NFNOC2H5NHC O2HN NFNOC2H5NHC O2H? H2受體拮抗劑 NHNC H3SNHNHNC H3C NOSNHNHC H3NC H3CH3N O2SNSN H2NN H2NH2NS O2N H2SNSNHNHNC H3NC H3CH3N O2C i met i d i n eR an i ti d i n eN i z ati d i n e F amo ti d i n e? 四取代原子的電子等排體 ?包括：季碳和季硅原子、季銨、季磷、季砷離子等，其中最常見于 季碳原子替代季氮離子 。 ?肉堿?；D移酶（ CAT）抑制劑有望用于治療糖尿病。將肉堿（ 10）的羥基用氨基置換得化合物（ 11），再進一步用叔丁基替代三甲銨基得（ 12），均對 CAT有抑制作用。 N+CH 3CH 3C H 3O HC O O N +CH 3CH 3C H 3N H 2C O O CH 3CH 3C H 3N H 2C O O 10 11 12? 環(huán)和非環(huán)的電子等排體 ?雌激素激動劑 ?雌二醇的開環(huán)類似物已烯雌酚同樣具有雌激素活性。為了維持兩個酚基和兩個乙基在空間適宜的配置，以便與雌激素受體結合，已烯雌酚分子中間的反式雙鍵是非常重要的。 OHO HOHO HOHO HOHO HOHO HOHO H? 環(huán)和非環(huán)的電子等排體 ?雌激素激動劑 ?雌二醇的開環(huán)類似物已烯雌酚同樣具有雌激素活性。為了維持兩個酚基和兩個乙基在空間適宜的配置，以便與雌激素受體結合，已烯雌酚分子中間的反式雙鍵是非常重要的。 OHO HOHO HOHO HOHO HOHO HOHO H167。 前 藥 原 理 ?前藥（ Prodrug）：是指體外活性較小或無活性，在體內經(jīng)酶促或非酶化學反應，釋放出活性物質而發(fā)揮藥理作用的化合物。 ?前藥原理（ Prodrug）：為了改善藥物的 藥劑學 、 藥代動力學 或 藥效學性質 ，將藥物（原藥）與某種載體經(jīng)化學鍵連接，形成新的物質，改變了原藥的物理化學性質，在 克服了原藥藥學或藥代動力學的缺點和障礙 后，在體內經(jīng)酶促或非酶化學反應，轉變成原藥而發(fā)揮藥效。 ?影響臨床應用的 藥劑學 性質： ?化學不穩(wěn)定性； ?溶解性不佳； ?患者難以接受的味道或氣味； ?引起刺激性或疼痛。 ?吸收性 ：難以穿越細胞膜或血腦屏障，不易吸收； ?首過效應 ：在進入血液循環(huán)前被代謝轉化； ?長效性 ：吸收或消除太快，能以發(fā)揮長程治療作用； ?毒性 ：局部刺激或不適當?shù)姆植家鸶弊饔茫? ?較低的特異性 分布 。 ?影響臨床應用的 藥代動力學 性質： ?影響臨床應用的 藥效學 性質： ?選擇性不高所造成的副作用。 要針對需要克服的原藥缺點，并確定達到最大效應或最大轉運效果的物化性質，同時確定前藥的載體結構及所具有的物化性質，在希望的靶器官處釋放原藥。 ?構建前藥的設計策略： ?所設計的前藥應具有： ?在原藥的最適宜功能基處鍵合載體基團。 ?原藥與載體的連接鍵應是化學穩(wěn)定的，在體內經(jīng)酶或非酶。 ?作用釋放出原藥，為此應明確前藥在體內的活化機理。前。 ?藥應容易合成和純化。 ?應當在體內定量地轉變成原藥，且轉變的速率應當有足夠的反應動力學，以保持靶器官有準備的作用濃度
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