作用神經(jīng)系統(tǒng)的藥物(已修改)
2025-10-10 14:40 本頁面
【正文】 作用神經(jīng)系統(tǒng)的藥物 ? 鎮(zhèn)定催眠藥 Sedativehypnotics drugs 苯二氮卓 Benzodiazepines 非苯二氮卓 GABAA受體激動劑 nonbenzodiazepine GABAA agonist ? 抗精神病藥 antipsychotic drugs 經(jīng)典 classical antipsychotic drugs 非經(jīng)典 atypical antipsychotic drugs ? 抗抑郁藥 antidepressant drugs ? 抗焦慮藥、抗躁狂藥 antianxiety drugs/ antimanic drugs ? 抗帕金森病藥 antiParkinson’s Disease Drugs ? 抗阿爾茨海默病藥 AntiAlzheimer’s Disease Drugs 1. 鎮(zhèn)靜催眠藥 Sedativehypnotics N+NON HClC H 3N HNHOOOCH 3NONNNNNOOClCH 31st generation: barbiturates長期用藥成癮，現(xiàn)主要用于抗癲癇 2nd generation: Benzodiazepines 1960s 發(fā)展起來的，具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、中樞性肌肉松弛、抗驚厥等作用。由一個苯環(huán)和一個七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán) 拼合而成的苯二氮卓母核。 Chlordiazepoxide 氯氮卓系幸運發(fā)現(xiàn) NNNOCH 3C H 3CH 3C H 33rd generations: Pyrrolidones amp。 Imidazo Pyridines 1990s, 現(xiàn)主要使用。 Zopiclone佐匹克隆 催眠作用迅速，提高睡眠質(zhì)量 Zolpidem唑吡旦 t1/2=， 撤藥無反彈作用，副作用小 苯二氮卓類藥物的作用機理 ? 中樞神經(jīng)抑制性遞質(zhì) ?－氨基丁酸（ GABA, 介導 40%的抑制性神經(jīng)傳導，受體三種亞型： GABAA， GABAB ， GABAC），作用于GABA受體（配體依賴性 Cl通道），使與其偶聯(lián)的 Cl通道開放增多， Cl進入細胞內(nèi)增加，產(chǎn)生超極化而致中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制。 ? 苯二氮卓受體與 GABAA受體的 a亞基復合 ? 當苯二氮卓類藥物占據(jù)苯二氮卓受體時，促進 GABA與其受體的結(jié)合，使 Cl通道開放的頻率增加，產(chǎn)生中樞抑制的藥理作用。 ? GABAA agonist ? 苯二氮卓受體： BZ1（ nonsedative), BZ2(鎮(zhèn)靜催眠） BZ1/2 NNC lN H C H 3ONNC lC H 3OChlordiazepoxide（又名利眠寧Librium）是本類中第一個用于臨床的藥物（ 1960s），副作用小 SAR 地西泮 Diazepam （又名安定Valium），活性高，合成簡單，毒性低，代謝生成 Oxazepam,活性類似，副作用更低 苯二氮卓類催眠鎮(zhèn)靜藥 R1 R2 R3 R4 X Names H H H NO2 O 硝西泮 H H Cl NO2 O 氯硝西泮 (CH2)2N(C2H5)2 H F Cl O 氟西泮 CH3 H F Cl O 氟地西泮 CH2 H F Cl O 氟托西泮 H OH H Cl O 奧沙西泮 CH3 OH H Cl O 替馬西泮 H OH Cl Cl O 勞拉西泮 CH2CF3 H F Cl S 夸西泮 NNR4R 1XR 2R 31 3 5 7 R4吸電子越強，活性增強 A B C 苯二氮卓類藥物的發(fā)展及結(jié)構(gòu)類型 R1 R2 Names H H 艾司唑侖 Estazolam CH3 H 阿普唑侖 Alprazolam CH3 Cl 三唑侖 Triazolam NNNNC lR 2R 1在 1, 2位上拼合三唑環(huán)，增加代謝穩(wěn)定性及與受體親合力，作用增強 NNC lFNC H 3NNO2 NC lONC H N N C H 3咪達唑侖 Midazolam 氯普唑侖 Loprazolam 在 1, 2位上拼合咪唑環(huán)，起效快，作用短，堿性較強 R1 R2 R3 R4 Names CH3 H Cl H 噁 唑侖Oxazolam H F Br H 鹵 噁 唑侖Haloxazolam H Cl Cl H 氯 噁 唑侖Cloxazolam CH3 Cl Cl H 美沙唑侖Mexazolam H F Cl CH2CH2OH 氟他唑侖Flutazolam OR 1NONR 4R 3R 2在 4, 5位上拼合四氫噁唑環(huán)，得生物前體藥物 NNC lH3CSRNNR Names C2H5 依替唑侖 Etizolam Br 溴替唑侖 Brotizolam 以噻吩代替苯環(huán)，保留安定作用 苯二氮卓類藥物的結(jié)構(gòu)類型 CBANC H3NNC lFNNNC lR2R1N9876 54321NN1 39。2 39。3 39。4 39。5 39。6 39。R2NNR3R4OOR1NNR4R1XR2R3SRH3CNNC lNN苯二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系 ① NNOA BC1234567891 39。2 39。3 39。4 39。5 39。6 39。A環(huán) 7位引入吸電子取代基，活性增強，NO2﹥ CF3﹥Br﹥ Cl 在 8或 9位引入這些取代基則活性降低； 苯環(huán)被其他芳雜環(huán)如噻吩、吡啶等取代，仍有較好活性，其他芳雜環(huán)活性下降 B環(huán) ＊ 是活性必需結(jié)構(gòu) ＊ 1位 N上可以引入甲基、二乙胺乙基、環(huán)丙甲基等基團 ＊ 2位羰基氧以硫取代，或變?yōu)榧装坊?，活性下? ＊ 3位引入羥基使毒性下降 ＊ 4, 5位雙鍵飽和，活性下降 ＊ 5位苯環(huán)專屬性很高，代以其他基團則活性降低 ＊ 1, 2位或 4, 5位拼合雜環(huán)可提高活性 C環(huán) ＊ 是活性必需結(jié)構(gòu) ＊ 2′位引入吸電子基，活性增強 Cl﹥ F﹥ Br﹥ NO2﹥ CF3﹥ H ＊ 其他取代基無論引入到 2’、 3’或 4’位，均使活性降低 3位取代手性中心與 B環(huán)構(gòu)象，取代基為平伏鍵的對映體活性強 苯二氮卓類藥物的代表藥物 +NNC H3OC lC H3O H( C H2)6N4 H C lC lNCOC H3C O C H2C lC6H1 2C l C H2C O C lC lN H C H3COC2H5O HF e , H C lC H3S O4ONC lC H3C H3C6H5( C H3)2S O4ONC lNN NNDiazepam的合成路線 苯二氮卓類藥物的體內(nèi)代謝 例：地西泮 Diazepam， 口服后，胃液中 4， 5位水解開環(huán)；腸道內(nèi)又閉環(huán)成原藥。 1位去甲基及 3位羥基化的代謝產(chǎn)物奧沙西泮仍有活性 NNC H 3C lO H +
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