作用神經(jīng)系統(tǒng)的藥物-展示頁(yè)
2024-10-11 14:40本頁(yè)面
【正文】 isease Drugs ? 抗阿爾茨海默病藥 AntiAlzheimer’s Disease Drugs History ? 20世紀(jì)初，抑郁癥的早期治療，巴比妥類，使意識(shí)喪失數(shù)日 ? 1938年，電擊，控制癲癇發(fā)作，也可減輕抑郁癥，至今嚴(yán)重抑郁癥仍使用電驚厥療法 ? 1928年發(fā)現(xiàn)腦中第一個(gè)神經(jīng)遞質(zhì) ACh ? 1948年發(fā)明碳酸鋰，用于抗躁狂， 1970年 FDA正式通過(guò) ? 1952年分離到利血平，次年用作鎮(zhèn)靜藥 ? 1950年代，單胺氧化酶抑制劑開(kāi)發(fā)成功，異丙煙肼成為現(xiàn)代第一個(gè)抗抑郁藥 ? 1954年 FDA批準(zhǔn)氯丙嗪正式上市 ? 1954年“神奇的藥物”眠爾通，第一棵“搖錢樹” ? 1958年發(fā)表丙咪嗪的抗抑郁作用 ? 1960年利眠寧上市，前所未有的成功 ? 1963年地西泮上市，迅速成為藥物史上應(yīng)用最為廣泛的處方藥 ? 1968年 Carlson的研究成果， 5羥色胺再攝取抑制劑， 2020年 Nobel獎(jiǎng)。A環(huán) 7位引入吸電子取代基，活性增強(qiáng)，NO2﹥ CF3﹥Br﹥ Cl 在 8或 9位引入這些取代基則活性降低； 苯環(huán)被其他芳雜環(huán)如噻吩、吡啶等取代，仍有較好活性，其他芳雜環(huán)活性下降 B環(huán) ＊ 是活性必需結(jié)構(gòu) ＊ 1位 N上可以引入甲基、二乙胺乙基、環(huán)丙甲基等基團(tuán) ＊ 2位羰基氧以硫取代，或變?yōu)榧装坊钚韵陆? ＊ 3位引入羥基使毒性下降 ＊ 4, 5位雙鍵飽和，活性下降 ＊ 5位苯環(huán)專屬性很高，代以其他基團(tuán)則活性降低 ＊ 1, 2位或 4, 5位拼合雜環(huán)可提高活性 C環(huán) ＊ 是活性必需結(jié)構(gòu) ＊ 2′位引入吸電子基，活性增強(qiáng) Cl﹥ F﹥ Br﹥ NO2﹥ CF3﹥ H ＊ 其他取代基無(wú)論引入到 2’、 3’或 4’位，均使活性降低 3位取代手性中心與 B環(huán)構(gòu)象，取代基為平伏鍵的對(duì)映體活性強(qiáng) 苯二氮卓類藥物的代表藥物 +NNC H3OC lC H3O H( C H2)6N4 H C lC lNCOC H3C O C H2C lC6H1 2C l C H2C O C lC lN H C H3COC2H5O HF e , H C lC H3S O4ONC lC H3C H3C6H5( C H3)2S O4ONC lNN NNDiazepam的合成路線 苯二氮卓類藥物的體內(nèi)代謝 例：地西泮 Diazepam， 口服后，胃液中 4， 5位水解開(kāi)環(huán)；腸道內(nèi)又閉環(huán)成原藥。5 39。3 39。R2NNR3R4OOR1NNR4R1XR2R3SRH3CNNC lNN苯二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系 ① NNOA BC1234567891 39。5 39。3 39。 ? GABAA agonist ? 苯二氮卓受體： BZ1（ nonsedative), BZ2(鎮(zhèn)靜催眠） BZ1/2 NNC lN H C H 3ONNC lC H 3OChlordiazepoxide（又名利眠寧Librium）是本類中第一個(gè)用于臨床的藥物（ 1960s），副作用小 SAR 地西泮 Diazepam （又名安定Valium），活性高，合成簡(jiǎn)單，毒性低，代謝生成 Oxazepam,活性類似，副作用更低 苯二氮卓類催眠鎮(zhèn)靜藥 R1 R2 R3 R4 X Names H H H NO2 O 硝西泮 H H Cl NO2 O 氯硝西泮 (CH2)2N(C2H5)2 H F Cl O 氟西泮 CH3 H F Cl O 氟地西泮 CH2 H F Cl O 氟托西泮 H OH H Cl O 奧沙西泮 CH3 OH H Cl O 替馬西泮 H OH Cl Cl O 勞拉西泮 CH2CF3 H F Cl S 夸西泮 NNR4R 1XR 2R 31 3 5 7 R4吸電子越強(qiáng)，活性增強(qiáng) A B C 苯二氮卓類藥物的發(fā)展及結(jié)構(gòu)類型 R1 R2 Names H H 艾司唑侖 Estazolam CH3 H 阿普唑侖 Alprazolam CH3 Cl 三唑侖 Triazolam NNNNC lR 2R 1在 1, 2位上拼合三唑環(huán)，增加代謝穩(wěn)定性及與受體親合力，作用增強(qiáng) NNC lFNC H 3NNO2 NC lONC H N N C H 3咪達(dá)唑侖 Midazolam 氯普唑侖 Loprazolam 在 1, 2位上拼合咪唑環(huán)，起效快，作用短，堿性較強(qiáng) R1 R2 R3 R4 Names CH3 H Cl H 噁 唑侖Oxazolam H F Br H 鹵 噁 唑侖Haloxazolam H Cl Cl H 氯 噁 唑侖Cloxazolam CH3 Cl Cl H 美沙唑侖Mexazolam H F Cl CH2CH2OH 氟他唑侖Flutazolam OR 1NONR 4R 3R 2在 4, 5位上拼合四氫噁唑環(huán)，得生物前體藥物 NNC lH3CSRNNR Names C2H5 依替唑侖 Etizolam Br 溴替唑侖 Brotizolam 以噻吩代替苯環(huán)，保留安定作用 苯二氮卓類藥物的結(jié)構(gòu)類型 CBANC H3NNC lFNNNC lR2R1N9876 54321NN1 39。 Zopiclone佐匹克隆 催眠作用迅速，提高睡眠質(zhì)量 Zolpidem唑吡旦 t1/2=， 撤藥無(wú)反彈作用，副作用小 苯二氮卓類藥物的作用機(jī)理 ? 中樞神經(jīng)抑制性遞質(zhì) ?－氨基丁酸（ GABA, 介導(dǎo) 40%的抑制性神經(jīng)傳導(dǎo)，受體三種亞型： GABAA， GABAB ， GABAC），作用于GABA受體（配體依賴性 Cl通道），使與其偶聯(lián)的 Cl通道開(kāi)放增多， Cl進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)增加，產(chǎn)生超極化而致中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制。 Chlordiazepoxide 氯氮卓系幸運(yùn)發(fā)現(xiàn) NNNOCH 3C H 3CH 3C H 33rd generations: Pyrrolidones amp。 作用神經(jīng)系統(tǒng)的藥物 ? 鎮(zhèn)定催眠藥 Sedativehypnotics drugs 苯二氮卓 Benzodiazepines 非苯二氮卓 GABAA受體激動(dòng)劑 nonbenzodiazepine GABAA agonist ? 抗精神病藥 antipsychotic drugs 經(jīng)典 classical antipsychotic drugs 非經(jīng)典 atypical antipsychotic drugs ? 抗抑郁藥 antidepressant drugs ? 抗焦慮藥、抗躁狂藥 antianxiety drugs/ antimanic drugs ? 抗帕金森病藥 antiParkinson’s Disease Drugs ? 抗阿爾茨海默病藥 AntiAlzheimer’s Disease Drugs 1. 鎮(zhèn)靜催眠藥 Sedativehypnotics N+NON HCl
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