作用神經(jīng)系統(tǒng)的藥物-文庫吧資料
2024-10-07 14:40本頁面
【正文】 N C H 2 C H 2 O HEPS: 起因于運(yùn)動神經(jīng)多巴胺受體的阻斷，表現(xiàn)為：急性肌張力障礙；帕金森；靜坐不能；遲發(fā)性運(yùn)動障礙 吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系 NSC H 2 C H 2 C H 2 R 1R 21 09876 5 4321吩噻嗪環(huán)上取代 2位取代增強(qiáng)活性， 1, 3, 4位取代活性降低 2位取代基的作用強(qiáng)度與其吸電子性能成正比，順序 CF3 Cl COCH3 H OH 2位含硫取代基主要用于止吐 烷基側(cè)鏈的改變 母核與側(cè)鏈氨基之間相隔 3個碳原子是基本結(jié)構(gòu)特征 ,任何碳鏈的延長或縮短都將導(dǎo)致作用減弱或消失 側(cè)鏈末端的堿性基團(tuán)常為叔胺，可為直鏈的二甲胺基，也可為環(huán)狀的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪側(cè)鏈的作用較強(qiáng) 吩噻嗪 母核的改變 ，產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)類型 母核硫原子可用 O, CH2, CH=CH, CH2CH2等取代 母核氮原子可用 C=取代，衍生出噻噸類 ① 與多巴胺受體之間以 A、 B、 C三點(diǎn)相互適應(yīng) ② 立體專屬性： B區(qū) C區(qū) A區(qū) ③ B區(qū)碳鏈的自由旋轉(zhuǎn)是抗精神病作用所必需 R取代產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體 ,一般左旋體作用 右旋體 ④ C區(qū)吩噻嗪環(huán)沿 NS軸折疊，兩個苯環(huán)幾乎互相垂直 ? 其它剛性平面結(jié)構(gòu)代替吩噻嗪環(huán)，活性下降 ? 2位取代基通過誘導(dǎo)效應(yīng)影響環(huán)系的電子密度 ? 2位取代基引起分子不對稱性，側(cè)鏈傾斜于帶取代基的苯核方向是此類藥物的重要結(jié)構(gòu)特征，因?yàn)榇藰?gòu)象可與多巴胺部分重疊 ⑤ A區(qū)側(cè)鏈堿性基團(tuán)與受體一窄槽相適應(yīng) 與多巴胺受體結(jié)合： CBANNC H3C H2CC H2NXSH R吩噻嗪類藥物的體內(nèi)代謝 ( C H2)3NC H3O H( C H2)3N H2( C H2)3NC H3HNSC lH O2S ONSC lC H3ONSC lH ONSC H2C H2C O O HC lNHSC lNSC lOH ONSC lO ONSC lONS( C H2)3N ( C H3)2C l活性代謝物 吩噻嗪類藥物的穩(wěn)定性 ? 吩噻嗪核易被氧化變質(zhì)，日光及重金屬離子有催化作用 ? 鹽酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化變質(zhì) ? 可致病人光化毒反應(yīng) h ?NSRC lH2ONSRO H+ H C lNSR+ C l蛋 白 質(zhì)過 敏 反 應(yīng)H2Oh ?S, N電子給予體，易氧化 噻噸類 Thioxanthenes抗精神病藥 藥名 R X 氯普噻噸 Chlorprothixene N(CH3)2 Cl 氨砜噻噸 Thiothixene SO2N(CH3)2 氟哌噻噸 Flupenthixol CF3 珠氯噻醇 Zuclopenthixol Cl SC H C H 2 C H 2 RXN N C H 3N N C H 2 C H 2 O HN N C H 2 C H 2 O H幾何異構(gòu)體： 側(cè)鏈與母核 2位取代基同邊者為 Z型（ cisisomer），反之為 E型（ transisomer） 活性一般 cis trans 丁酰苯類 Butyrophenones 抗精神病藥 藥名 R1 R2 氟哌啶醇 Haloperidol OH 溴哌利多 Bromoperidol OH 三氟哌多 Trifluperidol OH 苯哌利多 Benperidol H 替米哌隆 Timiperone H 匹泮哌隆 Pipamperone CONH2 F C ( C H 2 ) 3ONR 1R 2鎮(zhèn)痛藥哌替啶衍生物研究 ?Butyrophenones NOOC H 3C H 3N HNOF C ( C H 2 ) 3ON螺 哌 酮 S p i p e r o n eNNHS ClBrCF3NNHONt1/2=21h, EPS~80%, 致畸 丁酰苯類藥物的構(gòu)效關(guān)系 C C H2C H2C H2NFOXR1R2以 三 個 碳 原 子 最 好 ，延 長 、 縮 短 或 引 入 支 鏈 ，都 會 引 起 活 性 下 降紅 色 區(qū) 域 是 具有 抗 精 神 病 作用 的 基 本 結(jié) 構(gòu)苯 環(huán) 對 位 有 氟 取 代酮 基 若 被 硫 酮 基 、 烯 基 、醚 基 代 替 或 被 還 原 ， 則抗 精 神 病 作 用 減 弱叔 胺 常 結(jié) 合 于 六 元 雜 環(huán) 中 ，如 哌 啶 、 四 氫 吡 啶 、 哌 嗪 ，且 4 位 上 應(yīng) 有 取 代 基F C H ( C H2 ) 3NR 1R 2FR 1 R 2HNNHOO HC F 3C l藥 名匹 莫 齊 特P i m o z i d e五 氟 利 多 P e n f l u r i d o l長效抗精神病藥 二苯丁基哌啶類 Diphenylbutylpiperidines N HNOF C H ( C H 2 ) 3 NF氟 司 必 林 F l u s p i r i l e n e維持一周 口服 肌肉注射 起源于丁酰苯的結(jié)構(gòu)改造 苯酰胺類 Benzamides 抗精神病藥 選擇性多巴胺 D2受體拮抗劑 C O N H ( C H 2 ) 2 N ( C 2 H 5 ) 2C H 3 S O 2O C H 3C O N H C H 2H 2 N O 2 SO C H 3NC 2 H 5舒 必 利 S u l p i r i d e 硫 必 利 T i a p r i d eO C H3C O N H C H2B rO C H3NC2H5O C H3C H3H NC O N HC l NC H3C H2奈 莫 必 利 N e m o n a p r i d e瑞 莫 必 利 R e m o x i p r i d e1970s, 起源于局麻藥普魯卡因的結(jié)構(gòu)改造。 ? 拆分為 Szopiclone, 提高藥效，降低毒性，減少副作用 * NNNOCH 3C H 3CH 3C H 3Zolpidem唑吡旦 ? 對 GABAA受體親和力 苯二氮卓 ? 高度選擇性， BZR1BZR2， 調(diào)節(jié) Cl通道，藥理不同于苯二氮卓 ? t1/2=， 撤藥無反彈作用，副作用小 NNNNNCH 3OCH 3Zaleplon扎來普隆 ? 作用在 BZR1 ? logP= ? t1/2 =1~7h ? 首過效應(yīng)顯著， F=30% 作用神經(jīng)系統(tǒng)的藥物 ? 鎮(zhèn)定催眠藥 Sedativehypnotics drugs 苯二氮卓 Benzodiazepines 非苯二氮卓 GABAA受體激動劑 nonbenzodiazepine GABAA agonist ? 抗精神病藥 antipsychotic drugs 經(jīng)典 classical antipsychotic drugs 非經(jīng)典 atypical antipsychotic drugs ? 抗抑郁藥 antidepressant drugs ? 抗焦慮藥、抗躁狂藥 antianxiety drugs/ antimanic drugs ? 抗帕金森病藥 antiParkinson’s D
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