培南原料藥生產(chǎn)gmp認(rèn)證可行性研究報(bào)告(已修改)
2024-09-11 15:35 本頁面
【正文】 培南原料藥生產(chǎn) GMP 認(rèn)證 可研報(bào)告 第一章 總論 1． 1． 項(xiàng)目名稱 比阿培南原料藥生產(chǎn)及 GMP 認(rèn)證 1． 2． 項(xiàng)目建設(shè)單位及項(xiàng)目負(fù)責(zé)人 1． 3． 編制項(xiàng)目可行性報(bào)告單位及技術(shù)負(fù)責(zé)人 編制項(xiàng)目可行性報(bào)告單位 項(xiàng)目技術(shù)負(fù)責(zé)人 王震 1． 4． 編制依據(jù) 1． 5． 編制范圍和內(nèi)容 按化工部可研報(bào)告要求內(nèi)容編制。 1． 6． 項(xiàng)目建設(shè)的必要性及意義 1． 7． 項(xiàng)目產(chǎn)品方案及建設(shè)規(guī)模 藥品名稱 英文名稱 . 建設(shè)規(guī)模 備注 比阿培南 Biapenem 120410244 500KG/Y 粉針劑 150/300mg/支 法羅培南 Faropenem 122547493 300kg/Y 片劑 150mg/支 美羅培南 Meropenem 96036032 300kg/Y 粉針劑 250/500mg/支 亞胺培南 Imipenem 81129831 100kg/Y 多尼培南 Doripenem 148016813 300kg/Y 粉針劑 250mg支 第二章 產(chǎn)品市場(chǎng)分析及建設(shè)規(guī)模 產(chǎn)品介紹 中文名稱 比阿培南 英文名稱 Biapenem 化學(xué)名 ()6[(4R,5S,6S)2羧基 6[(R)1羥基乙基 ]4甲基 7氧代 1氮雜二環(huán)[] 庚 2 烯 3 基 ] 硫基 6,7 二氫 5H 吡唑 [1,2a][1,2,4] 三唑 4 鎓內(nèi)鹽()6[(4R,5S,6S)2carboxy6[(R)1hydroxyethyl]4methyl7oxolazabicyclo[.0]hept2ene3yl]thio6,7dihydro5Hpyrazolo[1,2a][1,2,4]triazol4ium inner salt 分子式 C15H18N4O4S 分子量 CAS 120410244 結(jié)構(gòu)式 制劑 粉針劑 規(guī)格 150mg/支、 300mg/支 原研單位 日本 Lederle 公司，美國(guó)氰胺公司 類別 化學(xué)藥品 類 【適應(yīng)癥】碳青霉烯類抗生素，臨床適用于治療慢性支氣管炎繼發(fā)感染、肺炎、肺化膿癥、腎盂腎炎、復(fù)雜性膀胱炎、腹膜炎及子宮附件炎 【知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況】 專利及行政保護(hù)檢索 表明，在我國(guó)開發(fā)本品不存在專利問題。 隨著細(xì)菌耐藥性問題的日益嚴(yán)重，近年來國(guó)外從典型的 β內(nèi)酰胺抗生素研究領(lǐng)域正向非典型的 β內(nèi)酰胺抗生素研究領(lǐng)域轉(zhuǎn)化。碳青霉烯類抗生素藥物是近年來迅速發(fā)展起來的抗菌藥物，具有抗菌譜廣、抗菌力強(qiáng)、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、給藥方便，與其它常用抗菌藥物無交叉耐藥性，療效價(jià)格比高等優(yōu)勢(shì)，因而愈來愈受到各國(guó)的重視，成為競(jìng)相生產(chǎn)和應(yīng)用的熱點(diǎn)藥品。一些療效好而又副作用小的研究品種不斷涌現(xiàn)，已應(yīng)用于臨床的有亞胺培南 (imipenem,IPM)、美羅培南 (meropenem) 以及帕尼培南 (panipenem) 等，經(jīng)臨床應(yīng)用證明這些藥物對(duì)各種細(xì)菌感染療效優(yōu)異，毒副反應(yīng)少。比阿培南（ Biapenem）是最新一個(gè)注射用 1β甲基碳青霉烯類抗生素，具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)的特點(diǎn)。比阿培南對(duì)革蘭陽性菌 (G+)、革蘭陰性菌 (G) （包括耐藥的綠膿桿菌）、厭氧菌等均具有較強(qiáng)的抗菌活性；對(duì) β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；對(duì) DHP1 的穩(wěn)定性較亞胺培南強(qiáng)。與其他已上市的碳青霉烯類品種相比，比阿培南腎毒性幾乎為零，具有能單獨(dú)給藥、并且無中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性、不會(huì)誘發(fā)癲癇發(fā)作的特點(diǎn)，且能用于細(xì)菌性腦膜炎的治療。本品最顯著的特點(diǎn)是在2位 S 上具有雙環(huán)三唑的 1β甲基碳青霉烯，構(gòu)效關(guān)系表明，其側(cè)鏈季銨陽離子中心的存在是影響外膜滲透性的關(guān)鍵，使得本品對(duì)抑制綠膿桿菌和厭氧菌比亞胺培南強(qiáng) 2～ 4 倍，抑制耐藥綠膿桿菌比美羅培南強(qiáng) 4～ 8 倍，對(duì)不動(dòng)桿菌、厭氧菌比頭孢他啶有效。臨床適用于治療慢支炎繼發(fā)感染、肺炎、肺化膿癥、腎盂腎炎、復(fù)雜性膀胱炎、腹膜炎及子宮附件炎等。與已有的碳青霉烯類抗生素（如依米培南）、其他抗生素相比，它具有下列優(yōu)點(diǎn)： 臨床療效高，有效率為 ~%。高齡者的有效率為 %（ 196/218），相比于非高齡者的有效率 %（ 178/200）并不遜色，不同癥狀程度中的有效率分別為，輕癥 %（ 32/33），中等癥% （ 176/200），重癥 %（ 46/53）。 比已有的羧卞青霉素類藥物抗菌力高。對(duì)于綠膿菌的單獨(dú)或復(fù)合菌感染例的臨床效果為 % （ 47/55），細(xì)菌學(xué)效果為 %（ 40/55），這一結(jié)果與文獻(xiàn)比較反映了比羧卞青霉素類抗菌藥強(qiáng)的抗菌力，殺菌力及體內(nèi)的優(yōu)良效果，本制劑的非臨床特性在臨床上得到反映，對(duì)于綠膿菌引起的呼吸道感染癥、尿路感染癥等臨床上最難進(jìn)行治療的疾病，可考慮本制劑為必須 抗菌藥。 對(duì)于其他制劑（含羧卞青霉素類抗菌藥）無效或效果不充分的病例，臨床效果為 % （ 103/116）。 由腎功能相關(guān)的臨床檢查值異常變動(dòng)的評(píng)價(jià)結(jié)果看，腎毒性較低，副作用發(fā)現(xiàn)率與其他羧卞青霉素類抗菌藥程度相同，未見特異現(xiàn)象，沒有痙攣出現(xiàn)。這些優(yōu)點(diǎn)可以推測(cè)是由本制劑各種優(yōu)良的藥理作用綜合作用的結(jié)果，特別是比阿培南可以不與 DHPI 的安定劑或腎毒性減輕劑并用，具有比已有的羧卞青霉素類抗菌藥優(yōu)良特性的新藥物。綜上所述，研究開發(fā)本品不但在臨床上也具有非常重要的意義，而且具有廣闊的市場(chǎng)前景。 內(nèi)外 有關(guān)該品的研制情況 比阿培南（ Biapenem）是由日本 Lederle 公司開發(fā)的注射用 1β甲基碳青霉烯類抗生素，已于 2020年 3月在日本上市，商品名為オメガシン 174?；?Omegacin174。，規(guī)格 ，目前正在美國(guó)、歐州等多國(guó)進(jìn)行 III 期臨床試驗(yàn)。研究結(jié)果表明，本品對(duì) G和 G+菌、厭氧菌等均具有廣譜和強(qiáng)效抗菌活性，臨床分離 1145 株，其 MIC90 范圍為 ～ ,其抗菌活性比同系物亞胺培南強(qiáng) 2 倍；臨床分離 G+菌 456 株，其 MIC90 為 ～ ，其中金葡菌、表葡菌、 化膿性鏈球菌和肺炎球菌對(duì)本品高度敏感。本品對(duì)脆弱擬桿菌也有良好抗菌活性，其MIC90 為 。對(duì)腸道桿菌科，本品抗菌活性強(qiáng)于亞胺培南，對(duì)非發(fā)酵 G桿菌的抗菌活性，尤其對(duì)綠膿桿菌和耐 GM 的綠膿桿菌的抗菌活性比亞胺培南強(qiáng) 2 倍。比阿培南的急性毒性低，小鼠和大鼠 iv 的 LD50＞ 2020mg/kg,狗靜脈LD50＞ 1000 mg/kg。大鼠 iv 300 或 600mg/(kg*d)，為期 1 月或 3 月，未見動(dòng)物死亡，其毒性反應(yīng)為腹瀉，后期體重下降，停藥時(shí)病理組織檢查腎皮質(zhì)近曲小管上皮細(xì)胞濁腫，脾和盲腸的重量增 加，但停藥后均能恢復(fù)正常。狗 iv 30mg/ (kg*d)為期 1 月和 20 mg/(kg*d)為期 3 月屬于無毒性反應(yīng)劑量。劑量為 100～ 300 mg/kg為期 1 月或 60～ 200 mg/kg為期 3 月，則有體重減輕和稀便，停藥后則恢復(fù)正常。急性腎毒性試驗(yàn)表明，兔 iv 大劑量頭孢噻啶則引起腎毒性，而本品和亞胺培南在等劑量條件下則未見腎損害。經(jīng)生殖毒性 3 個(gè)階段試驗(yàn)，本品對(duì)胚胎和幼鼠F1 或 F2 代的發(fā)育和活動(dòng)均未見異常。比阿培南經(jīng)一般藥理試驗(yàn)未見明顯不良反應(yīng)。本品對(duì)自主活動(dòng)、藥物誘導(dǎo)催眠或電休克等均未見明顯
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