【正文】 ；抗生素類抗癌藥和細(xì)胞毒類藥物由于無新產(chǎn)品上市，份額逐漸被其他新藥所搶占?？偟脕砜?，國內(nèi)抗腫瘤藥醫(yī)院用藥格局有向國外看齊的趨勢(shì)，突出表現(xiàn)在小分子激酶抑制劑、單抗和內(nèi)分泌類抗癌藥的份額穩(wěn)步擴(kuò)大。國外制藥巨頭也看好國內(nèi)抗腫瘤藥市場(chǎng)潛力，引入新產(chǎn)品的速度明顯加快，一些產(chǎn)品在國外剛上市一年，在國內(nèi)已有進(jìn)口產(chǎn)品。但短期來看對(duì)目前的主流品種不會(huì)造成太大沖擊，因?yàn)槿缜八?，這些產(chǎn)品主要作為二線治療藥物使用，或和其他主流品種組成聯(lián)合用藥方案，并不是替代現(xiàn)有主流品種。而且這些藥物價(jià)格昂貴，目前國內(nèi) 的消費(fèi)水平還不足以使這些藥物大面積鋪開。但正因?yàn)閮r(jià)格高，所以可在短時(shí)間內(nèi)使用藥額大幅提高。 圖表 1 國內(nèi)抗腫瘤藥亞類份額變化 %%%%%%%中藥類抗癌藥植物類抗腫瘤藥小分子激酶抑制劑細(xì)胞毒類抗腫瘤藥其他內(nèi)分泌類抗腫瘤藥抗生素類抗腫瘤藥抗代謝類抗腫瘤藥基因工程藥物單抗鉑類抗腫瘤藥中藥類抗癌藥 % % % % %植物類抗腫瘤藥 % % % % %小分子激酶抑制劑 % % % % %細(xì)胞毒類抗腫瘤藥 % % % % %其他 % % % % %內(nèi)分泌類抗腫瘤藥 % % % % %抗生素類抗腫瘤藥 % % % % %抗代謝類抗腫瘤藥 % % % % %基因工程藥物 % % % % %單抗 % % % % %鉑類抗腫瘤藥 % % % % %2020年 2020年 2020年 2020年 2020年 圖表 2 國內(nèi)抗腫瘤亞類增長情況 0100000000202000000300000000400000000500000000600000000700000000800000000鉑類抗腫瘤藥單抗基因工程藥物抗代謝類抗腫瘤藥 抗生素類抗腫瘤藥 內(nèi)分泌類抗腫瘤藥其他細(xì)胞毒類抗腫瘤藥 小分子激酶抑制劑植物類抗腫瘤藥中藥類抗癌藥2020年2020年2020年2020年2020年 圖表 3 2020 年國內(nèi)抗腫瘤產(chǎn)品貢獻(xiàn)率和增長率 藥品名稱 2020 年貢獻(xiàn)率％ 2020 年增長率 藥品名稱 2020 年貢獻(xiàn)率％ 2020 年增長率 多西他賽 % 喜樹堿 % 卡培他濱 % 長春堿 % 奧沙利鉑 % 雌莫司汀 % 吉非替尼 % 甲氨喋呤 % 紫杉醇 % 葫蘆素 % 利妥昔單抗 % 血卟啉 % 多柔比星 % 高三尖杉酯堿 % 伊立替康 % 三尖杉酯堿 % 吉西他濱 % 復(fù)方替加氟 NA 來曲唑 % 安西他濱 NA 復(fù)方斑蝥制劑 % 比卡魯胺 NA 達(dá)利珠單抗 NA 甲異靛 NA 培美曲塞 NA 洛莫司汀 % 阿那曲唑 % 羥基脲 % 奈達(dá)鉑 % 卡莫司汀 % 曲普瑞林 % 氮芥 % 戈舍瑞林 % 司莫司汀 % 伊馬替尼 % 門冬酰胺酶 % 群司珠單抗 % 阿柔比星 % 欖香烯 % 長春新堿 % 表柔比星 % 去甲斑蟊素 % 依西美坦 % 靛玉紅 % 氟尿苷 NA 優(yōu)福定 % 氟尿嘧啶 % 復(fù)方五氟尿嘧啶多相脂質(zhì)體 % 氟達(dá)拉濱 % 美法侖 % 重組人血管內(nèi)皮抑制素 NA 甘氨雙唑鈉 % 替莫唑胺 NA 替尼泊甙 % 硝卡芥 % 亞砷酸 % 烏苯美司 % 他莫昔芬 % 白消安 % 托泊替康 % 重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子 % 苯丁酸氮芥 % 硼替佐米 NA 六甲密胺 % 伊達(dá)比星 % 甲基斑蝥胺 % 西妥昔單抗 NA 平陽霉素 % 腫節(jié)風(fēng) % 華蟾素 % 托瑞米芬 % 卡莫氟 % 阿糖胞苷 % 絲裂 霉素 % 氟他胺 % 依托泊甙 % 替加氟 % 達(dá)卡巴嗪 % 亮丙瑞林 % 博來霉素 % 鴉膽子油 % 異環(huán)磷酰胺 % 長春地辛 % 卡鉑 % 維甲酸 % 米托蒽醌 % 絡(luò)鉑 % 順鉑 % 復(fù)方氟尿嘧啶 % 去氧氟尿苷 % 去基斑蝥胺 NA 斑蝥酸鈉 /維生素 B6 % 環(huán)磷酰胺 % 羥基喜樹堿 % 重組人 P53 腺病毒 NA 氟尿嘧啶脫氧核苷 % 尼莫司汀 % 多柔比星脂質(zhì)體 % 柔紅霉素 % 薏花仁油 % 福 莫司汀 % 長春瑞賓 % 巰嘌呤 % 吡柔比星 % 抗腫瘤單抗藥物研究已取得多方面進(jìn)展，研究結(jié)果為應(yīng)用于腫瘤治療的可行性提供了重要依據(jù)。 單抗藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性殺傷作用 研究結(jié)果表明，單抗與藥物偶聯(lián)物或與毒素偶聯(lián)物對(duì)腫瘤靶細(xì)胞顯示選擇性殺傷作用，對(duì)表達(dá)有關(guān)抗原的腫瘤細(xì)胞作用強(qiáng)，對(duì)抗原性無關(guān)細(xì)胞的作用弱或無作用。研究還表明，單抗藥物偶聯(lián)物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷活性比無關(guān)抗體偶聯(lián)物的活 性強(qiáng)；藥物與單抗偶聯(lián)后對(duì)腫瘤靶細(xì)胞的活性比游離藥物強(qiáng)。這種選擇性殺傷作用是單抗藥物用于腫瘤治療的重要基礎(chǔ)。免疫電鏡觀察可見單抗或單抗偶聯(lián)物能結(jié)合到細(xì)胞表面，經(jīng)過受體介導(dǎo)的內(nèi)化過程進(jìn)入細(xì)胞。結(jié)合到腫瘤靶細(xì)胞表面的數(shù)量多，到非靶細(xì)胞的數(shù)量少；進(jìn)入靶細(xì)胞內(nèi)的數(shù)量多，進(jìn)入非靶細(xì)胞內(nèi)的數(shù)量少。這種特異性結(jié)合和內(nèi)化進(jìn)一步闡明了單抗或單抗偶聯(lián)物對(duì)靶細(xì)胞選擇性殺傷作用的機(jī)制。 單抗藥物具有更高的療效 由抗人體腫瘤的單抗與藥物構(gòu)成的偶聯(lián)物對(duì)移植于裸鼠的相應(yīng)人體腫瘤生長有抑制作用。偶聯(lián)物與相應(yīng)的游離藥物比較，一般具有更高的療效 或顯示較低的毒性。曾與單抗進(jìn)行偶聯(lián)并在裸鼠進(jìn)行療效觀察的抗癌藥物有阿霉素、柔紅霉素、平陽霉素、博安霉素、絲裂霉素、新制癌菌素、氨甲蝶呤、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、順鉑以及長春堿類衍生物等。使用的腫瘤模型包括肺癌、肝癌、胃癌、結(jié)腸癌、乳癌、卵巢癌、腦膠質(zhì)瘤、黑色素瘤、淋巴瘤和白血病等。來源于植物或細(xì)菌的毒素，由于有強(qiáng)烈毒性，很難作為治療劑使用；但毒素 (或單鏈毒素 )與單抗的偶聯(lián)物可在動(dòng)物模型顯示療效。研究表明，單抗藥物在動(dòng)物體內(nèi)呈特異性分布。靜脈內(nèi)注射抗腫瘤單抗，在腫瘤部位的濃度較高，顯示特異性定位。單抗與藥物 的偶聯(lián)物通常仍保留原來單抗的分布特征，在靶腫瘤的濃度較高。確定單抗或單抗偶聯(lián)物在體內(nèi)具有靶向性，為進(jìn)一步闡明其療效提供了依據(jù)。 單抗藥物對(duì)腫瘤相關(guān)靶點(diǎn)的特異性作用 特定受體或特定的基因表達(dá)蛋白可能作為單抗藥物的靶點(diǎn)。 Rituxan 是以 B 細(xì)胞的 CD20 分子為靶點(diǎn)的人鼠嵌合抗體，對(duì)非霍奇金 B細(xì)胞淋巴瘤有療效，是第一個(gè)獲美國 FDA 批準(zhǔn)用于治療惡性腫瘤的單抗。 Herceptin 是抗 HER2/neu 癌基因編碼蛋白的單抗，臨床研究對(duì)乳腺癌有效，與化療藥物聯(lián)合有更顯著的療效，亦已獲批準(zhǔn)用于治療腫瘤。表皮細(xì)胞生長因子受體 (EGFr)在人鱗癌、乳腺癌和腦膠質(zhì)瘤等均有較高的表達(dá)。有報(bào)道，抗 eGFr 單抗與長春堿衍生物的偶聯(lián)物在裸鼠體內(nèi)試驗(yàn)顯示良好的抗癌效果?？? eGFr 的人鼠嵌合抗體已進(jìn)入臨床研究。轉(zhuǎn)鐵蛋白受體在某些腫瘤有較高的表達(dá)。抗轉(zhuǎn)鐵蛋白受體單抗構(gòu)成的免疫毒素對(duì)腦瘤細(xì)胞有高度細(xì)胞毒性；高度惡性的腫瘤對(duì)免疫毒素的敏感性更高。在人體乳腺癌和卵巢癌常見 HER2基因擴(kuò)增而且相應(yīng)的 HER2 蛋白含量增高。抗 HER2 蛋白單抗與抗 EGFr 單抗聯(lián)合使用對(duì)卵巢癌細(xì)胞的作用增強(qiáng)，顯示相加的抗增殖作用。 CD30 受體在霍奇金淋巴瘤的腫 瘤細(xì)胞高度表達(dá)，可以作為免疫毒素攻擊的靶點(diǎn)。近年來，以血管內(nèi)皮細(xì)胞為靶點(diǎn)的單抗藥物受到廣泛關(guān)注。實(shí)體瘤的生長與血管密切相關(guān)，腫瘤細(xì)胞增殖如果缺乏相應(yīng)的血管新生成將不能發(fā)展為腫瘤。以內(nèi)皮細(xì)胞為靶點(diǎn)的單抗藥物，抑制血管新生成，可能達(dá)到抑制腫瘤生長的目的；而且靜脈注射的單抗藥物也易于到達(dá)靶部位 (內(nèi)皮細(xì)胞 )，不需要穿越細(xì)胞外間隙到達(dá)實(shí)體瘤深部的腫瘤細(xì)胞。血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF)在血管生成中有重要作用。據(jù)報(bào)道，抗 VEGF 的中和性單抗具有廣譜的抗腫瘤作用，對(duì)移植于裸鼠的人體癌瘤有顯著療效。 單抗藥物對(duì)抗藥性腫瘤細(xì)胞 的殺傷作用 單抗偶聯(lián)物對(duì)于抗藥性腫瘤細(xì)胞仍顯示較強(qiáng)的殺傷活性。對(duì)于長期使用氨甲蝶呤而出現(xiàn)抗藥性的成骨肉瘤細(xì)胞，單抗氨甲蝶呤偶聯(lián)物仍顯示較強(qiáng)的殺傷作用。對(duì)于具有多藥抗性 (MDR)的腫瘤細(xì)胞，抗 p170 糖蛋白單抗構(gòu)成的免疫毒素可顯示選擇性殺傷作用。說明單抗藥物有可能用于克服腫瘤細(xì)胞抗藥性。 （一）免疫球蛋白的基本結(jié)構(gòu) 四肽鏈結(jié)構(gòu) 所有 Ig的基本單位都是四條肽鏈組成的對(duì)稱結(jié)構(gòu)。兩條重鏈（ H）和兩條輕鏈（ L）。 每條重鏈和輕鏈分為氨基端和羧基端。 Ig 根據(jù)其重鏈穩(wěn)定區(qū)的分子 結(jié)構(gòu)和抗原特異性的不同，分為五類： 類別與重鏈對(duì)應(yīng)關(guān)系如下 分類： IgG、 IgA、 IgM、 IgD、 IgE， 重鏈： γ、 α、 μ、 δ、 ε ：κ、λ型 根據(jù)氨基酸排列順序的不同分為可變區(qū)（ V）和恒定區(qū)（ C）。 （ 1）可變區(qū) ：重鏈（ H）近氨基端 1/4 或 1/5 區(qū)域內(nèi)的氨基酸，輕鏈（ L）近氨基端 1/2 區(qū)域內(nèi)的氨基酸多變稱可變區(qū)。 高變區(qū)： VH和 VL各有 3個(gè)區(qū)域的氨基酸組成和排列順序特別易變化，這些區(qū)域稱為高變區(qū)。 三個(gè)高變區(qū)共同組成 Ig 的抗原結(jié)合部位，該部位也稱為互補(bǔ)性決定區(qū) （ 2）恒定 區(qū) 重鏈和輕鏈的 C區(qū)分別稱為 CH和 CL，不同類 Ig的重鏈 CH長度不一，同一種屬動(dòng)物中，同一類別 Ig分子（如 IgG） C 區(qū)氨基酸的組成和排列順序比較恒定。 鉸鏈區(qū) 位于 CH1 與 CH2 之間，含有豐富的脯氨酸，因此易伸展彎曲，而且易被木瓜蛋白酶、胃蛋白酶等水解。 圖表 4 免疫球蛋白的基本結(jié)構(gòu) （二）免疫球蛋白的功能區(qū) 免疫球蛋白多肽分子通過反復(fù)折疊形成的球形結(jié)構(gòu)稱免疫球蛋白的功能區(qū) 每個(gè)功能區(qū)約由 110 個(gè)氨基酸組成，其氨基酸的序列具有相似形或同源性。其二級(jí)結(jié)構(gòu)是反向平行的β片層 輕鏈分 VL 和 CL 重鏈分 VH 和 CH 。 不同類 Ig 的重鏈 CH 長度不一， IgG、 IgA、 IgD 有 。 IgM、 IgE 分 功能區(qū)的作用： ① VH 和 VL 是結(jié)合抗原的部位； ② CH 和 CL上具有部分同種異型的遺傳志； ③ IgG 的 CH2和 IgM 的 CH3 具有補(bǔ)體 C1q結(jié)合位點(diǎn)，可啟動(dòng)補(bǔ)體活化經(jīng)典途徑； ④ IgG 可通過胎盤； ⑤ IgG 的 CH3可結(jié)合細(xì)胞表面的 FcR； IgE 的 CH2 和 CH3可與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的 IgE Fc 受體結(jié)合。 （三） 免疫球蛋白的水解片段 木瓜蛋白酶水解 IgG 得到兩個(gè)相同的 Fab 段和一個(gè) Fc段。 圖表 5 免疫球蛋白的木瓜蛋白酶水解示意圖 胃蛋白酶裂解 IgG 得到一個(gè)具有雙價(jià)活性的 F（ ab’ ） 2 段和若干個(gè)小分子多肽碎片（ pFc’ ） 圖表 6 免疫球蛋白的胃蛋白酶裂解 圖表 7 免疫球蛋白的胃蛋白酶裂解 （四） J鏈和分泌片 J鏈： J鏈?zhǔn)且粭l多肽鏈，富含半胱氨酸，由漿細(xì)胞合成。連接 Ig 單體使其成為多聚體 分泌片： 由黏膜上皮細(xì)胞合成和分泌，以非共價(jià)形式結(jié)合到二聚體上，并一起被分泌到黏膜表面。對(duì)分泌型 IgA 具有保護(hù)作用 圖表 8 IGM和分泌型 IGA的結(jié)構(gòu)示意圖 圖表 9 人分泌型 IGA和 IGM的局部產(chǎn)生示意圖 免疫球蛋白的功能 （一） V區(qū)的功能： 主要功能是識(shí)別和特異性的結(jié)合抗原 . Ig單體可結(jié)合兩個(gè)抗原表位，為雙價(jià) Ab +Ag—— 發(fā)揮免疫效應(yīng) B細(xì)胞膜表面的 IgM 和 IgD是 B細(xì)胞識(shí)別抗原的受體 （二） C區(qū)的功能： IgM， IgG1~3 + Ag 經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體 、 IgE 的凝聚物可經(jīng)旁路途徑激活補(bǔ)體 Fc受體 （細(xì)胞親嗜性） ：顆粒性抗原 IgG 促吞噬細(xì)胞的吞噬 5. ADCC 作用： 腫瘤細(xì)胞等與 IgG 結(jié)合 ,與 細(xì)胞 Fc 受體結(jié)合 ,增強(qiáng)其對(duì)靶細(xì)胞的殺傷作用 I 型超敏反應(yīng)： IgE 穿過胎盤和黏膜 圖表 10 免疫球蛋白的功能示意圖 圖表 11 抗體的調(diào)理吞噬作用示意 圖 圖表 12 I 型超敏反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制示意圖 圖表 13 抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞作用 在近 20 年深入研究和臨床試驗(yàn)之后 ,單抗用于治療癌癥逐漸受到重視 ,并從臨床試用階段轉(zhuǎn)變?yōu)槊绹?FDA 批準(zhǔn)的商品。本文介紹 2 種 1998 年底批準(zhǔn)的非放射標(biāo)記性單抗 ,同時(shí) ,第 3 種單抗在德國已經(jīng)獲批準(zhǔn) ,正在進(jìn) 行大規(guī)模臨床試驗(yàn)。 三．單克隆抗體產(chǎn)品介紹 （一） . 美羅華 美羅華 ( rituximab 。 Rituxan) 是第一個(gè)獲準(zhǔn)用于治療