【正文】 數(shù)是7或者8的泊洛沙姆均呈固態(tài)，5以下的則是半固體或液體。,泊洛沙姆的分子量和聚氧乙烯(yǐ xī)與聚氧丙烯的含量比對(duì)其性質(zhì)有很大的影響，隨著共聚物中聚氧乙烯(yǐ xī)含量的增加，泊洛沙姆的水溶性逐漸增大。,②表面活性 泊洛沙姆的親水親油平衡值(HLB)從極端疏水性的Poloxamer 401(HLB=0.5)到極端親水性的Poloxamer l08(HLB=30.5)。聚氧乙烯嵌段比例越大，HLB值越高。選擇適宜的泊洛沙姆單獨(dú)使用或配合使用，容易取得乳化液體所需要的HLB值。,泊洛沙姆的增溶能力較弱。具有較小聚氧乙烯嵌段、分子量較高的泊洛沙姆的潤(rùn)濕能力較強(qiáng)。,13,第十三頁(yè)，共六十二頁(yè)。,③起曇與凝膠作用 丙烯含量較高的泊洛沙姆水溶液加熱時(shí)，由于大分子與水之間的氫鍵被破壞(p242。hu224。i)，形成疏水構(gòu)象，發(fā)生起濁或起曇現(xiàn)象。泊洛沙姆的曇點(diǎn)隨大分子中親水段含量的增大而增大。溶液濃度越高，曇點(diǎn)越低。,除了一些分子量較低的泊洛沙姆品種外，多數(shù)泊洛沙姆存在(cnz224。i)較高濃度時(shí)即即形成水凝膠。分子量越大，凝膠越易形成。,④生物相容性 試驗(yàn)(sh236。y224。n)證明，泊洛沙姆具有很高的安全性，毒性低，無(wú)刺激過(guò)敏性，生物相容性好且分子量越大以及聚氧乙烯部分比例越高，可接受的劑量就越大。例如，Poloxamer188的大鼠口服LD50為9.4g/kg，大鼠靜脈注射LD50為7.3g/kg。Poloxamerl88在體內(nèi)不被代謝，以原形由腎臟排出。,14,第十四頁(yè)，共六十二頁(yè)。,(3)應(yīng)用 泊洛沙姆是目前被批準(zhǔn)用于靜脈乳劑中的極少數(shù)合成乳化劑之一，其中Poloxamerl88具有最佳乳化性能和安全性。中國(guó)自行研制的泊洛沙姆已投人生產(chǎn)(shēngchǎn)，但中國(guó)藥典規(guī)定只供口服用。,高分子量泊洛沙姆是水溶性栓劑、親水性軟膏、凝膠、滴丸劑等的基質(zhì)(jī zh236。)材料。,近年來(lái)，利用高分子泊洛沙姆的溶液一凝膠可逆轉(zhuǎn)變性質(zhì)，人們(r233。n men)開(kāi)發(fā)了水凝膠藥物控釋、緩釋制劑，如埋植劑、長(zhǎng)效滴眼液等，如泊洛沙姆已用于毛果蕓香堿眼用制劑、胰島素的口服和皮下注射制劑、青霉素、布洛芬、利多卡因、磺胺嘧啶、甲氨蝶呤等多種藥物的給藥系統(tǒng)的研究。,15,第十五頁(yè)，共六十二頁(yè)。,第四節(jié) 聚酯及可生物降解(shēnɡ w249。 ji224。nɡ jiě)類高分子,一、聚乳酸類聚合物 聚乳酸(polylactic acid ，PLA)具有可生物降解性和生物相容性，在人體內(nèi)代謝的最終產(chǎn)物是水和二氧化碳，中間產(chǎn)物乳酸是體內(nèi)糖代謝的產(chǎn)物，不會(huì)在重要器官聚集，因此聚乳酸已經(jīng)成為(ch233。ngw233。i)短期醫(yī)用生物材料中最具吸引力的聚合物，經(jīng)美國(guó)食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)聚乳酸用作外科手術(shù)縫合線和骨折內(nèi)固定材料及藥物控釋載體等。,16,第十六頁(yè)，共六十二頁(yè)。,(一)聚乳酸 1. 聚乳酸的結(jié)構(gòu)與制備(zh236。b232。i)方法,(1)結(jié)構(gòu) 聚乳酸是α羥基丙酸縮合的產(chǎn)物(chǎnw249。)，通式為HO[CH(CH3)CO]nOH，分為聚(L乳酸)(PLLA)、聚(D乳酸)(PDLA)和聚(D,L乳酸)(PDLLA)，因?yàn)楹铣删廴樗岬膯误w主要有乳酸(α羥基丙酸)和它的環(huán)狀二聚體丙交酯，乳酸分子內(nèi)有一個(gè)不對(duì)稱碳原子，分為L(zhǎng)乳酸、D乳酸及外消旋D, L乳酸，故相應(yīng)的丙交酯也有三種異構(gòu)體，結(jié)構(gòu)如下：,17,第十七頁(yè)，共六十二頁(yè)。,①丙交酯的開(kāi)環(huán)聚合 以乳酸為原料，經(jīng)減壓蒸餾制得丙交酯(lactide簡(jiǎn)稱(jiǎnchēng)LA)，再以丙交酯為單體，在引發(fā)劑、高溫、高真空度的條件下反應(yīng)數(shù)小時(shí)制得PLA。,②乳酸直接縮聚制備聚乳酸 直接縮聚是乳酸縮合脫水直接合成聚乳酸。在縮聚反應(yīng)過(guò)程(gu242。ch233。ng)中存在如下兩個(gè)平衡反應(yīng)：,(2)聚乳酸的合成(h233。ch233。ng) 聚乳酸的合成主要有兩種方法：丙交酯的開(kāi)環(huán)聚合和乳酸的直接縮聚。,18,第十八頁(yè)，共六十二頁(yè)。,I 酯化反應(yīng)的脫水(tuō shuǐ)平衡,Ⅱ 低聚物的解聚平衡(p237。ngh233。ng),上述兩個(gè)平衡反應(yīng)的作用相反，因此欲提高PLA的相對(duì)分子(fēnzǐ)質(zhì)量和產(chǎn)率，必須促進(jìn)平衡I的正向聚合，控制平衡Ⅱ的正向反應(yīng)。,19,第十九頁(yè)，共六十二頁(yè)。,2. PLA的性質(zhì) PLA是淺黃色透明固體，所有3種聚乳酸均溶于氯仿、二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃等有機(jī)溶劑，在水、乙醚、乙酸乙酯及烷烴類溶劑中不溶。通常應(yīng)用較多的是聚D,L乳酸(rǔ suān)，其次是聚L乳酸(rǔ suān)。,聚乳酸的降解屬水解反應(yīng)，降解速度(s249。d249。)與其分子量和結(jié)晶度有關(guān)。分子量越高，結(jié)晶度越大，降解越慢，PLLA和PDLA的降解速率低于PDLLA。,聚乳酸降解首先發(fā)生在聚合物無(wú)定形區(qū)，降解后形成的較小分子鏈可能重排而結(jié)晶，故結(jié)晶度在降解開(kāi)始階段(jiēdu224。n)有時(shí)會(huì)升高。在約21天后，結(jié)晶區(qū)大分子開(kāi)始降解，機(jī)械強(qiáng)度下降。50天后，結(jié)晶區(qū)完全消失。,20,第二十頁(yè)，共六十二頁(yè)。,(二)聚乳酸共聚物 1. 乳酸(rǔ suān)與羥基乙酸共聚物(PLA/ PGA),PLA作為生物降解材料，在臨床和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用，隨著聚乳酸應(yīng)用領(lǐng)域的不斷擴(kuò)展，單獨(dú)的聚乳酸均聚物已不能滿足要求。如在藥物控制釋放體系中，對(duì)不同的藥物要求其載體材料具有不同的釋放速度，僅靠PLA的分子量及分子量分布調(diào)節(jié)(ti225。oji233。)降解速度具有很大的局限性。,另外，為了進(jìn)一步改進(jìn)沖擊強(qiáng)度、滲透性和親水性，人們又開(kāi)始合成聚乳酸的各類共聚物，改進(jìn)聚乳酸的性能。調(diào)節(jié)PLA的降解性能和機(jī)械強(qiáng)度的普遍方法是丙交酯與其他單體(dān tǐ)如羥基乙酸、己內(nèi)酯等共聚。其中，乳酸和羥基乙酸共聚物得到了較多的應(yīng)用，其結(jié)構(gòu)如下：,21,第二十一頁(yè)，共六十二頁(yè)。,PLA/ PGA的降解亦屬水解反應(yīng)，水解速度在很大程度上取決于共聚(g242。ngj249。)單體的配比。無(wú)論二者配比如何，共聚物的結(jié)晶度均低于各均聚物。在等摩爾配比時(shí)，共聚物的結(jié)晶度最低，降解速度也最大。,體外水解研究表明，當(dāng)共聚比例一定時(shí)，聚合物的水解速度隨分子量的增加(zēngjiā)而減小，相應(yīng)的釋藥速度也下降。在等摩爾配比共聚的材料中，相對(duì)分子質(zhì)量為4.5105的共聚物在80天內(nèi)釋藥量?jī)H約為相對(duì)分子質(zhì)量為1.5105共聚物的一半。,22,第二十二頁(yè)，共六十二頁(yè)。,2. 聚乳酸與聚乙二醇嵌段共聚物 PLA微球雖然具有較好的藥物控制釋放性能，但疏水性的表面易被蛋白質(zhì)吸附和被體內(nèi)網(wǎng)狀系統(tǒng)捕捉，因此，粒子表面親水性修飾尤其重要?？缮锝到獾?、在體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間循環(huán)的載藥粒子的表面改性方法主要有兩種，一種是用親水性聚合物或表面活性劑涂層(t c233。nɡ)，另一種方法就是用親水性聚合物進(jìn)行接枝或嵌段共聚。,對(duì)聚乙二醇(PEG)/聚乳酸嵌段共聚物(PEG/PLA)近年來(lái)進(jìn)行了大量的研究，尤其是作為疏水性藥物的納米載體，呈現(xiàn)出良好的應(yīng)用(y236。ngy242。ng)前景。,23,第二十三頁(yè)，共六十二頁(yè)。,(1)PEG/PLA嵌段共聚物結(jié)構(gòu)與制備(zh236。b232。i)方法 具有不同PLA含量的PLA/PEG二嵌段已經(jīng)被合成出來(lái)并用于藥物納米膠束或納米粒的制備。制備方法是采用亞錫類化合物作催化劑，通過(guò)聚乙二醇單甲醚(mPEG)與丙交酯開(kāi)環(huán)聚合制備，反應(yīng)如下：,(2)PEG/PLA嵌段共聚物的性質(zhì) PEG/PLA嵌段共聚物，易溶于鹵化烷烴如氯仿和二氯甲烷等；溶于四氫呋喃、乙酸乙酯和丙酮，不溶于醇類溶劑(r243。ngj236。)如甲醇和乙醇等，在水中則形成膠束。,PEG/PLA嵌段共聚物膠束水分散(fēns224。n)液冷凍干燥后的固體能夠重新分散(fēns224。n)在水中形成膠束，膠束尺寸及粒徑分布與凍干前的相近。因此，適于制備凍干注射粉針劑。,24,第二十四頁(yè)，共六十二頁(yè)。,3. 聚乳酸及其共聚物在藥物控釋系統(tǒng)(x236。tǒng)的應(yīng)用,聚乳酸是目前研究最多的可生物降解材料之一，它經(jīng)美國(guó)(měi ɡu243。)FDA批準(zhǔn)用于醫(yī)用手術(shù)縫合線以及注射用微囊、微球、埋植劑等制劑的材料。乳酸/羥基乙酸共聚物也主要用作注射用微球、微囊以及組織埋植劑的載體材料。,25,第二十五頁(yè)，共六十二頁(yè)。,二、其他可生物降解聚合物 目前，可被應(yīng)用于藥物控釋、人工器官(q236。guān)、組織工程等多個(gè)領(lǐng)域中的人工合成生物可降解高分子材料包括聚酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚烷基氰基丙烯酸酯、聚酰胺和含磷聚合物等。,1. 聚酯類 迄今研究