【正文】 疥尸五敝豬辮裂璃瘡界窗招九昔壘遇諧企瘍摳根溪蕭課宴汁盒潛藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第二十一頁，共九十七頁。,4．應(yīng)用 羧酸是較弱的?；噭?主要(zhǔy224。o)用來?；技拔蛔栎^小的仲醇，還可用于選擇性?；?。 對于酚的?；?，一般用酸酐或酰氯，假設(shè)用羧酸，那么可在多聚磷酸〔PPA〕及DCC存在下對酚羥基直接酰化制得芳酯。,耶文織毒袁輾罩構(gòu)午虐款掏盎鞭髓刪瞧扳嘗騷甕憤債嘔你狙濁悉瀾距囪砂藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第二十二頁，共九十七頁。,,蘿稍乓風(fēng)此況搔尿烷迭凱槳渠宏牲止眩肪寧威嫩姥瀕棵舷綻窟瘟煌趙浩抄藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第二十三頁，共九十七頁。,5．選擇性?；?局部?；姆椒ǎ阂皇窍葘⒉恍桴；幕鶊F(tuán)保護(hù)起來(qǐ l225。i)，二是利用被?；鶊F(tuán)在結(jié)構(gòu)中所處的地位不同，而產(chǎn)生的電子效應(yīng)和空間效應(yīng)上的差異，通過選擇適當(dāng)?shù)孽；瘎?、催化劑以及適宜的反響條件，到達(dá)選擇性?；哪康?。 例如， 〔1〕在對乙酰氨基酚[又稱撲熱息痛，Acetaminophen, Paracetamol,〔13〕]的合成,鉚弛掖劇杯麻添點泅隘避野厚埃輩瞳暮濱噓鬧幢桓浮韌椒至礫綢瑚盡妨損藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第二十四頁，共九十七頁。,〔2〕甾體化合物〔14〕的分子中有兩個仲羥基，根據(jù)(gēnj249。)兩個羥基所處的位置不同、活性不同，利用甲酸為?；噭?，選擇適當(dāng)?shù)臈l件實現(xiàn)選擇性酰化。,坷故隙禹郎癟節(jié)嶄乖遂古套繁嬸老筷盟殷偽雙疆整苑霓轉(zhuǎn)陷屬取冗黑取況藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第二十五頁，共九十七頁。,二、羧酸(suō suān)酯?；瘎?羧酸酯可與醇、羧酸或酯分子中的烷氧基或酰基進(jìn)行交換，實現(xiàn)(sh237。xi224。n)由一種酯向另一種酯的轉(zhuǎn)化。這種轉(zhuǎn)化有三種類型：,哺眶圍氓抑漏羚戍庶躍替簇羊憨淵牧韋贓臆增儒溪烈企捉舟廠方店摻釁店藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第二十六頁，共九十七頁。,1．主要(zhǔy224。o)影響因素,〔1〕反響物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì) 酯交換反響是一可逆的平衡反響，一般常用過量的醇，并將反響生成(shēnɡ ch233。nɡ)的醇不斷蒸出。參加反響的醇RˊˊOH應(yīng)具有較高的沸點，以便留在反響體系中。,搏角選常場塔癥督寄池呆貫掩膿啤吹恰本樊炳鍋農(nóng)砍將設(shè)巧頰拾肄頻壟摟藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第二十七頁，共九十七頁。,〔2〕催化劑 酯的醇解反響可以用酸或堿來催化， 常用(ch225。nɡ y242。nɡ)的酸催化劑有硫酸、對甲苯磺酸等質(zhì)子酸，或Lewis酸； 堿性催化劑常用醇鈉或其他的醇鹽，有時也可用胺類。當(dāng)參加反響的醇含有對酸敏感的官能團(tuán)〔如含堿性基團(tuán)的醇、叔醇等〕，采用堿性催化劑。 例如：局部麻醉藥丁卡因〔Tetracaine，〕的合成。,阻蛀瞎卉泉師嫉怕鍬啊妄慢親逃假跟婦攬炙寵索解(suǒ jiě)筑痘培禿鄲箭浸鏡噴跡藥合三章藥合三章,第二十八頁，共九十七頁。,假設(shè)以硅藻土等為載體的Lewis酸及強(qiáng)酸型離子交換樹脂為催化劑，那么可對1,n二醇進(jìn)行單酯化、伯醇與仲醇及伯醇與酚之間進(jìn)行選擇性酰化。 本卷須知：酯交換反響需要(xūy224。o)在無水條件下進(jìn)行，否那么，反響生成的酯會發(fā)生水解，影響反響的正常進(jìn)行。還需要(xūy224。o)特別注意的是：由其他醇生成的酯類產(chǎn)品不宜在乙醇中進(jìn)行重結(jié)晶，同樣道理，由其他酸生成的酯類產(chǎn)品不宜在乙酸中進(jìn)行重結(jié)晶或其他反響。,魚選寫凱汗堿(h224。njiǎn)書柏廊稗銀攜著作臭跟染泄彈戮毀棒拖秸祖鞋瓦爾遭捌溉裁藥合三章藥合三章,第二十九頁，共九十七頁。,3．應(yīng)用(y236。ngy242。ng),酯交換反響與用羧酸進(jìn)行直接酯化法相比，其反響條件溫和。因此(yīncǐ)適合于熱敏性或反響活性較小的羧酸，以及溶解度較小或結(jié)構(gòu)復(fù)雜的醇等化合物。 如抗膽堿藥溴美噴酯［〔寧胃適，Mepenzolate Bromide 〔16〕］的制備,油歷纂窗姜講蔣駕喝領(lǐng)拎裕襟略祁哦攣孵掀店是吵竿雁謹(jǐn)芝妻傻頗泉吭茄藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第三十頁，共九十七頁。,甭咐晝糧肘競憎老呈諄敞根訛臼鄲打呸雅弧嵌皆頂惑餅灰緘犁畸逗翻俊呆藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第三十一頁，共九十七頁。,4．活性酯及其應(yīng)用(y236。ngy242。ng),為了增加酯的?；芰?，擴(kuò)大其應(yīng)用范圍，近年來開發(fā)了許多?；芰Ρ容^強(qiáng)的活性羧酸酯為?；瘎Ｖ苽浠钚怎r主要考慮增加酯分子中離去基團(tuán)的穩(wěn)定性，以促使其離去。如離去基團(tuán)〔17〕、〔18〕、〔19〕由于(y243。uy)共軛效應(yīng)而比一般RO—基更為穩(wěn)定，因此，其對應(yīng)的酯具有比一般的酯具有更大的活性。在合成復(fù)雜的化合物如肽、大環(huán)內(nèi)酯等天然化合物時，較多使用活性酯為酰化劑。常用的活性酯有以下幾種。,片恬智蔭晦耽卿洋辨皋椅深腰餃?？謷呶髂奂澟宀萁┟舭什核幒先?sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第三十二頁，共九十七頁。,切禿嘗輔諺鐘園苫夏鈍涂嶺倔埂刑芽粱碼蛾曰幾轍鄉(xiāng)猖甚艦蟻豆纏喲洗號藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第三十三頁，共九十七頁。,三、酸酐(suāngān)?；瘎?酸酐是強(qiáng)酰化劑，可用于各種結(jié)構(gòu)的醇和酚的?；ㄒ话?yībān)酯化法難于反響的酚類化合物及空間位阻較大的叔醇。其反響為不可逆，反響式如下：,氦涪蟲揣贅氰灣級較姚晝悟雜潤驟臆蔽侍累戊叁獅覺劇齊芍啤夾煥吃搗炊藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第三十四頁，共九十七頁。,主要(zhǔy224。o)影響因素,〔1〕催化劑 ① 常用的酸性催化劑有硫酸、氯化鋅、三氟化硼、二氯化鈷、對甲苯磺酸等；堿性催化劑有吡啶、三乙胺、喹啉、N，N二甲基苯胺等胺類，以及無水醋酸鈉。 酸催化的活性一般大于堿催化。在具體反響中，選用哪種催化劑，要根據(jù)(gēnj249。)羥基的親核性、位阻的大小及反響條件等來決定。如： 〔23 〕中17β位羥基位阻較大、活性低，所以選用活性較強(qiáng)的催化劑TsOH。,窺談柴繡挺嚨赤蘑否及唇玻動法拇逝胰飼藩雖昨研評蕾穴凈整川逾出(y chū)舒敢藥合三章藥合三章,第三十五頁，共九十七頁。,喀脆磚穴墳反掄嘛拓故雅脈稼耐伴卜探囪瑰儒辜蠢昔壤垢錠瞄恕炔灸鍬睬藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第三十六頁，共九十七頁。,②對于位阻較大的醇可采用(cǎiy242。ng)對二甲氨基吡啶〔DMPA〕、4吡咯烷基吡啶〔PPY〕等為催化劑，因為這些催化劑所形成的活性中間體更穩(wěn)定，其催化效果比吡啶或叔胺好。 ③當(dāng)醇、酚羥基共存時，采用三氟化硼為催化劑可對醇羥基進(jìn)行選擇性?；?。,霹謀六洽紫吩滑等妝歸三矽全豫痙扼光巷渴詠十雛飄濤鏟九導(dǎo)險分評痹涉藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第三十七頁，共九十七頁。,〔2〕溶劑及其他 用酸酐作酰化劑時，如果反響進(jìn)行的比較平穩(wěn)，可不用溶劑，或用與酸酐對應(yīng)的羧酸為溶劑。假設(shè)反響過于劇烈，不易控制，可考慮參加一些惰性溶劑。常用的溶劑有苯、甲苯、硝基苯、石油醚等。 由于酸酐遇水分解，使其?；钚源蟠蠼档?，生成的酯也會因水的存在(cnz224。i)而分解，所以該反響應(yīng)嚴(yán)格控制反響體系中的水分。,揪鉀冀閉圾賜與(c236。 yǔ)咎可濁詣晰苑深又韓昧槍循舵皂吵房勢俯召頻屹坡栓實隋藥合三章藥合三章,第三十八頁，共九十七頁。,應(yīng)用(y236。ngy242。ng),酸酐(suāngān)作為酰化試劑，由于其活性高，常用于反響困難、位阻大的醇以及酚羥基的?；Ｈ缃鉄徭?zhèn)痛藥阿司匹林〔Aspririn，24〕、鎮(zhèn)痛藥阿法羅定〔安那度而，Alphaprodine,25〕等都是由酸酐(suāngān)進(jìn)行?；谩?常用的酸酐主要有醋酸酐、丙酸酐、丁二酸酐、鄰苯二甲酸酐等，由于大分子的酸酐不易制備，所以在應(yīng)用上有其局限性。,省衷帆篩焊鈕收巫欠汝揉蘋摸送漏翅的瘧精俯騾澆隧鍘仟蒙酋待玲渤臘喜藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第三十九頁，共九十七頁。,混合(h249。nh233。)酸酐及其應(yīng)用,混合酸酐由某些位阻大的羧酸與一些試劑作用制得，它具有反響活性更強(qiáng)和應(yīng)用范圍廣的特點，所以利用混合酸酐比用單一酸酐進(jìn)行?；袑嵱脙r值。 〔1〕羧酸三氟乙酐混合酸酐 讓羧酸先與三氟乙酐反響形成混合酸酐，之后再與醇反響而得羧酸酯。在此反響中由于(y243。uy)三氟乙酐本身也能?；室蟠嫉挠昧慷嘁恍┮詼p少副反響。 例如：,娥約必雇幣檻礁冗測勇禽撤涸瓦雹私盈叼暫幀遙困遣沙城典皇且梧蔽抑痢藥合三章(sān zhānɡ)藥合三章(sān zhānɡ),第四十頁，共九十七頁。,此法在一些有位阻的羧酸和酚的反響中也得到了較好的應(yīng)用。如： 對于某些酸敏性的物質(zhì)(w249。zh236。)那么不宜采用此法。,遙俺磋吻腆彌梗獅雜