新藥藥代動力學(xué)研究方法-文庫吧
2025-12-09 09:23 本頁面
【正文】 代謝） :*代謝部位。 * 代謝方式 (途徑 )。 * 藥物代謝酶。* 代謝產(chǎn)物。8. 細(xì)胞色素 P450酶 (CYP)抑制和誘導(dǎo)作用 。 9. 可能發(fā)生的藥物相互作用。 研究內(nèi)容 :藥品注冊中臨床前藥代研究的技術(shù)要求 : 常用的藥物含量分析方法1. 色譜法 : 1) 高壓液相色譜法 (HPLC) HPLCUV HPLCF HPLCECD HPLCMSn (LCMSn) 2) 氣相色譜法 (GC) GCFID GCNPD GCECD GCMS 2. 免疫法 : 放射免疫法 (RIA) 酶免疫法 (EMIT, ELISA等 ) 螢光免疫法 (FIA) 螢光偏振免疫法 (FPIA)3. 生物測定法 : * 微生物測定法 * 靶酶或靶細(xì)胞測定法4. 放射性同位素示蹤法 : 3H, 14C, 125I, 131I5. 穩(wěn)定同位素示蹤法 : 2H, 13C, 15N, 18O 等。 常用的藥物含量分析方法分析方法學(xué)研究的考察1.特異性 :證明測定的物質(zhì)為原形藥物或其活性代謝 ,能排 除內(nèi)源性及其他外源性物質(zhì)的干擾。 2.靈敏度 :用最低檢測濃度 (LLOQ)表示。通常為標(biāo)準(zhǔn)曲線的最小濃度 ,要求能測出 35個消除 t1/2或 Cmax的 1/10或1/20的血藥濃度。 3.標(biāo)準(zhǔn)曲線制備 :至少包括 5個藥物濃度點 ,應(yīng)能覆蓋生物樣品的濃度范圍 ,不得外推。提供標(biāo)準(zhǔn)曲線性方程式和相關(guān)系數(shù) (r)。 測定不同生物樣品時應(yīng)提供不同生物樣品的藥物標(biāo)淮曲線。4.精確度 :方法回收率表示。選擇高、中、低三個濃度?；厥章试?80120%范圍內(nèi)。 5.精密度 :用相對標(biāo)準(zhǔn)誤差 (RSD)表示。選擇高、中、低三個濃度 ,求日內(nèi)和日間精密度 ,應(yīng)1020%。 6.樣品穩(wěn)定性。7.質(zhì)控。 對分析方法學(xué)研究考察試驗藥品n .n 、批號和來源 .n .n ,應(yīng)和藥效學(xué)及毒理學(xué)試驗一致 .試驗動物選擇*兩種動物 :小鼠、大鼠或兔 ,beagle犬或猴等。*口服藥物試驗不選用家兔。*選用動物應(yīng)與藥效及毒理試驗一致。*最好選用一種能多次采取血樣 ,制成藥 時曲線的動物 .*試驗動物數(shù) ,每個時間點不少于 5個數(shù)據(jù) ,雌雄各半 .*生物制品試驗應(yīng)選能產(chǎn)生相應(yīng)活性動物或與人源蛋白同源性高的動物 ,如猴 ,相應(yīng)轉(zhuǎn)基因動物等。 血藥濃度經(jīng)時變化試驗?zāi)康暮蛢?nèi)容 目的 :探討藥物吸收 ,分布和消除的動力學(xué)規(guī)律和特點。 試驗內(nèi)容 :*單劑量給藥。*多劑量給藥。*口服藥物的絕對生物利用度。*進(jìn)食對口服藥物吸收的影響。*性別因素的影響。 劑量的確定和給藥途徑1.高、中、低三種劑量 :*主要參考動物藥效學(xué)和毒理試驗劑量 (ED50, TD50, LD50, 慢毒劑量 ), * 選擇其有效劑量范圍內(nèi) , 高、中、低三個劑量 , 高劑量不能 最大耐受量 (MTD)。 2. 給藥途徑應(yīng)與藥效學(xué)、毒理學(xué)及以后臨床給藥途徑一致。 1. 采樣點應(yīng)能反映藥物吸收、平衡 /分布和消除三個時相的動力學(xué)規(guī)律。2. 吸收相至少 2個采血點 .3. 平衡相至少 3個點 .4. 消除相為 46個點 . 應(yīng)能反映 3～ 5個消除半衰 期或 1/10或 1/20的 Cmax。5. 求得一條完整的藥 – 時曲線。 圖 1. 大耳白家兔單次靜脈注射三種劑量（ 10mgkg1， 20mgkg1， 30mgkg1） A1998脂肪乳后平均藥 時曲線比較。 藥代參數(shù)的估算 *國內(nèi)多選用 3P97軟件或其他公認(rèn)的藥代動力學(xué)程序軟件來估算藥代動力學(xué)參數(shù)。*可采用房室模型或非房室模型程序。*主要藥代動力學(xué)參數(shù)有：血管給藥 : 提供 t1/2,Vd,CL和 AUC等參數(shù)。血管外給藥 :除上述參
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