【正文】 的企業(yè)是否存在管理力度和管理投入的差異呢 ？ 答案是肯定的 16 第一章：構(gòu)建安全體系的必要性 /相關(guān)知識 摘自 RDPAC的報(bào)告觀點(diǎn) 典型案例 1 — 欣弗事件 ? 歷史回放 （ 1） ? 2022年 7月 27日 ， SFDA接到青海省局報(bào)告 ， 西寧市部分患者在使用安徽華源生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的 “ 欣弗 ” 后 ，出現(xiàn)胸悶 、 腹瀉 、 過敏性休克等各種嚴(yán)重不良癥狀 。 隨后 ，廣西 、 浙江 、 黑龍江 、 山東等藥監(jiān)部門也分別報(bào)告了類似病例 ， 最終導(dǎo)致全國十余人死亡； ? 8月 3日 ,衛(wèi)生部連夜發(fā)出緊急通知 ， 停用安徽華源生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的藥品 “ 欣弗 ” ； 8月 4日 ， SFDA發(fā)出緊急通知 ， 要求各省 （ 區(qū) 、 市 ） 對轄區(qū)內(nèi)所有藥品經(jīng)營企業(yè) 、醫(yī)療機(jī)構(gòu)銷售和使用的 “ 欣弗 ” 藥品采取控制措施 ， 6月以來華源共生產(chǎn)約 370萬瓶 “ 欣弗 ” ， 主要銷往全國各地 ? 8月 10日 ， SFDA公布調(diào)查結(jié)果： ? 未按照批準(zhǔn)的工藝參數(shù)滅菌：降低滅菌溫度 、 縮短滅菌時(shí)間 、增加滅菌柜裝載量 ? 生產(chǎn)記錄不完整 17 第一章：構(gòu)建安全體系的必要性 /典型案例 典型案例 1 — 欣弗事件 ? 歷史回放 （ 2） ? 10月 16日 ， SFDA宣布處理結(jié)果： ? 沒收該企業(yè)違法所得 ， 并處 2倍罰款 ? 責(zé)成安徽省食品藥品監(jiān)督管理局監(jiān)督該企業(yè)停產(chǎn)整頓 ， 收回企業(yè)大容量注射劑 《 藥品 GMP證書 》 ? 撤銷企業(yè)的 “ 欣弗 ” 藥品的批準(zhǔn)文號 ? 由安徽省藥監(jiān)部門依法監(jiān)督銷毀召回的 “ 欣弗 ” 藥品 ? 11月 1日 ， 安徽華源總經(jīng)理裘祖貽在家中自殺身亡； ? 隨后幾年安徽華源生物藥業(yè)有限公司陷入了漫長的法律訴訟和經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償爭議之中 18 第一章：構(gòu)建安全體系的必要性 /典型案例 典型案例 1 — 欣弗事件 ? 成因分析與事后反思 ? SFDA注冊審批： ? 申報(bào)注冊資料不真實(shí) ， 導(dǎo)致實(shí)際生產(chǎn)工藝與申報(bào)工藝不符的違法現(xiàn)象 ， 缺乏現(xiàn)場工藝核查 ? 產(chǎn)品研發(fā)過程不嚴(yán)謹(jǐn) ， 資料相互抄襲 ， 明知生產(chǎn)工藝存在嚴(yán)重問題 ，由于是仿制藥 ， 所以只能 “ 將錯(cuò)就錯(cuò) ” ? 生產(chǎn)質(zhì)量管理： ? 人員培訓(xùn)不到位 ， 質(zhì)量意識不強(qiáng) ? 車間 24小時(shí)生產(chǎn) ， 沒有清潔 、 設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)時(shí)間 ? 產(chǎn)量與車間主任 、 工人的工資掛鉤 。 造成生產(chǎn)操作隨意性大 ， 如加快灌裝速度 、 降低滅菌溫度 、 減少滅菌時(shí)間 、 增加滅菌柜的裝載量 ? 監(jiān)控不到位 ， 檢驗(yàn)量不足 ， 檢驗(yàn)不到位 ? 藥物警戒： ? 生產(chǎn)企業(yè)在接報(bào)臨床出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)后 ， 不但未積極應(yīng)對 ， 反而又發(fā)貨 30萬瓶 ? 青海省局若一開始僅對企業(yè)罰款 ， 而不是及時(shí)通報(bào)全國 19 第一章：構(gòu)建安全體系的必要性 /典型案例 典型案例 2 — 沙利度胺 ? 歷史回放： ? 1953年聯(lián)邦德國藥廠 Chemie Grunenthal開始研究沙利度胺 (反應(yīng)停 )對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用 ， 研究中發(fā)現(xiàn)該化合物具有一定的鎮(zhèn)靜催眠作用 ， 能夠顯著抑制孕婦的妊娠反應(yīng) ? 1957年 10月反應(yīng)停正式投放歐洲市場 ， 被廣泛使用為鎮(zhèn)靜劑及預(yù)防妊娠性嘔吐 ? 1960年歐洲的醫(yī)生們開始發(fā)現(xiàn) ， 本地區(qū)畸形嬰兒 （ 海豹胎 ）的出生率明顯上升 ? 1961年全世界市場召回及禁止上市 ? 1963年正式退市 ? 據(jù)保守估計(jì)因服用反應(yīng)停而導(dǎo)致畸形嬰兒有 8000人 ， 出生前就已經(jīng)因畸形死亡的嬰兒約 5000到 7000人 ? 德國公司 Chemie Grunenthal為此支付了 賠償 ， 被迫倒閉 20 第一章：構(gòu)建安全體系的必要性 /典型案例 典型案例 2 — 沙利度胺 ? 老藥新用后續(xù)研究動(dòng)態(tài)： ? 1965年以色列醫(yī)生意外地發(fā)現(xiàn)反應(yīng)?？梢杂行У販p輕麻風(fēng)性皮膚結(jié)節(jié)紅斑的患者的皮膚癥狀 ? 1991年發(fā)現(xiàn)它有抑制腫瘤壞死因子 (TNFα )作用 —— 抗炎作用 ? 1994年發(fā)現(xiàn)它有抗血管新生作用 —— 抗腫瘤作用 ? 1998年美國聯(lián)邦食品和藥品管理局 （ FDA） 批準(zhǔn)沙利度胺作為一種治療麻瘋性結(jié)節(jié)性紅斑的藥物上市銷售 ? 2022年美國 FDA又審查并且通過了沙利度胺可以治療多發(fā)性骨髓瘤或骨髓瘤 ? 2022年我國 SFDA也批準(zhǔn)常州制藥廠有限公司沙利度胺原料藥和片劑的生產(chǎn) 21 第一章：立項(xiàng)目的與目標(biāo) 典型案例 2 — 沙利度胺 ? 在美國沙利度胺引發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃： ? 根據(jù) FDA、 醫(yī)療機(jī)構(gòu)和患者處得到的信息進(jìn)行匯總 、 分析 ，制訂一個(gè)限制性處方的計(jì)劃：防止孕期服用 ? 在所有藥品標(biāo)簽上注明 “ 所有處方醫(yī)生 、 藥師和已登記患者 ， 在服用沙利度胺時(shí)必須嚴(yán)格遵循在 STEPS中列出的所有項(xiàng)目 ” ， 藥品包裝上的警示應(yīng)清楚鮮明 ? 將教育資料發(fā)至處方醫(yī)師和注冊藥劑師處 ， 確保所有患者都能從宣教材料和處方醫(yī)師處得到安全用藥的信息 ? 患者在服藥前應(yīng)簽訂知情同意書 ， 同時(shí)保證不將藥品分給他人服用 ， 女性患者還必須進(jìn)行妊娠測試 ， 此后定期復(fù)查（ 男女都應(yīng)避孕 ） ? 企業(yè)主動(dòng)進(jìn)行患者調(diào)查 ， 發(fā)現(xiàn)有任何胎兒致畸可能 ， 及時(shí)告知 FDA ? 處方量僅限 28天 ， 不能自動(dòng)續(xù)方 22 第一章：立項(xiàng)目的與目標(biāo) 國家相關(guān)法規(guī)與管理規(guī)定 1 ? 高度關(guān)注國家權(quán)威部門網(wǎng)站 ? SFDA官方網(wǎng)站： ? 上市前研究： ? 國家藥品審評中心： ? 《 藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定 》 ? 《 中藥品種保護(hù)指導(dǎo)原則 》 （ ） ? 中藥工藝相關(guān)問題的處理原則等 5個(gè)藥品審評技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) （ ） ? 化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)等 5個(gè)藥品審評技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) （ ） ? 《 藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定 》 （ ） ? 《 上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 》 （ ） ? 《 化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求 》（ ） ? 《 中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定 》 （ ） ? 《 中藥 、 天然藥物注射劑基本技術(shù)要求 》 （ ） ? 《 吸入制劑質(zhì)量控制等 5個(gè)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則 》 （ ） 23 第一章：構(gòu)建安全體系的必要性 /相關(guān)法規(guī) 國家相關(guān)法規(guī)與管理規(guī)定 2 ? 上市前研究： ? 《 藥品注冊管理辦法 》 （ 局令第 28號 ） （ ） ? 《 中藥天然藥物綜述資料撰寫格式和內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則 》（ ） ? 《 中藥 、 天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 》 （ ） ? 《 手性藥物質(zhì)量控制研究等 4個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則 》 （ ） ? 《 非處方藥說明書規(guī)范細(xì)則 》 （ ） ? 《 國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究等 6個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則 》 （ ） ? 《 中藥 、 天然藥物處方藥說明書格式內(nèi)容書寫要求及撰寫指導(dǎo)原則 》 （ ） ? 《 藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定 （ 局令第 24號 ） 》 （ ） ? 《 藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 》 （ 局令第 2號 ） （ ） ? 《 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 （ 局令第 3號 ） （ ） ? 《 藥品研究實(shí)驗(yàn)記錄暫行規(guī)定 》 （ ） 24 第一章：立項(xiàng)目的與目標(biāo) 國家相關(guān)法規(guī)與管理規(guī)定 3 ? 上市后生產(chǎn)： ? 國家藥品認(rèn)證中心： ? 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 （ 第二次征求意見稿 ） 》 及有關(guān)附錄（ ） ? 《 中藥注射劑安全性再評價(jià) 》 質(zhì)量控制要點(diǎn) （ ） ? 《 藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施藥品質(zhì)量受權(quán)人制度 》 （ ） ? 依據(jù) 98版 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 制訂 《 藥品 GMP認(rèn)證檢查評定標(biāo)準(zhǔn) 》 （ ） ? 《 非處方藥說明書規(guī)范細(xì)則 》 （ ） ? 《 藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法 》 （ 局令第 14號 ） （ ） ? 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 （ 1998年修訂 ） （ 局令第 9號 ） 》（ ） ? 《 關(guān)于國家基本藥物品種檢驗(yàn)工作的指導(dǎo)意見 》 （ ） ? 《 關(guān)于加強(qiáng)基本藥物生產(chǎn)及質(zhì)量監(jiān)管工作的意見 》 （ ） ? 已頒布的 12個(gè)企業(yè) “ GMP審計(jì)模板 ” 和 “ 無菌藥品生產(chǎn)關(guān)鍵控制 ”指導(dǎo) 25 第一章：立項(xiàng)目的與目標(biāo) 國家相關(guān)法規(guī)與管理規(guī)定 4 ? 上市后評價(jià)： ? 國家藥品評價(jià)中心： ? 《 藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法 （ 修訂草案 ） 》 （ 征求意見稿 ） （ ） ? 《 藥品重點(diǎn)監(jiān)測管理規(guī)范 （ 試行 ） 》 （ ） ? 《 藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法 》