【正文】 豐富中藥配伍禁忌理論提供支撐。預(yù)期目標(biāo)整合古今文獻(xiàn)信息和實(shí)驗(yàn)結(jié)果，創(chuàng)建我國中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)庫； 建立在線的項(xiàng)目研究數(shù)據(jù)匯交管理平臺(tái)；建立適宜的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)挖據(jù)模型，揭示其配伍特征和毒效內(nèi)在關(guān)系；通過知識(shí)發(fā)現(xiàn)和集成，闡釋基于“十八反”的中藥配伍禁忌理論的科學(xué)內(nèi)涵，豐富發(fā)展中藥配伍理論；培養(yǎng)碩士研究生68名、博士研究生23名；在國內(nèi)外期刊發(fā)表高質(zhì)量學(xué)術(shù)論文1520篇。承擔(dān)單位：南京中醫(yī)藥大學(xué)負(fù) 責(zé) 人：范欣生 研究員科研骨干：錢大瑋 研究員 尚爾鑫 助理研究員 郭建明 助理研究員經(jīng)費(fèi)比例：8 %課題二 “半蔞貝蘞及攻烏”配伍關(guān)系與毒效表征的基礎(chǔ)研究主要研究?jī)?nèi)容圍繞 “十八反”中藥配伍禁忌理論研究的總體目標(biāo)，針對(duì)“半蔞貝蘞及”與烏頭反藥配伍組合的藥性與功效特點(diǎn)，開展“半蔞貝蘞及攻烏”配伍關(guān)系與毒效表征的基礎(chǔ)研究。參考臨床用藥習(xí)慣選擇半夏、瓜蔞、浙貝母、川貝母、白蘞、白及、川烏、附子為研究對(duì)象，首先進(jìn)行“半蔞貝蘞及攻烏”相關(guān)配伍毒性評(píng)價(jià)研究，明確“半蔞貝蘞及攻烏”相反配伍的致毒/增毒特點(diǎn)；明確“半蔞貝蘞及攻烏”單味藥材的化學(xué)組成，并考察相反配伍的體內(nèi)外化學(xué)成分變化，明確相反配伍致毒/增毒的物質(zhì)基礎(chǔ)；在體、離體實(shí)驗(yàn)相結(jié)合考察相反配伍致毒/增毒的物質(zhì)間的相互作用規(guī)律及其生物學(xué)基礎(chǔ)。最終闡明中藥十八反“半蔞貝蘞及攻烏”反與不反、如何反以及為什么反的科學(xué)內(nèi)涵。“半蔞貝蘞及攻烏”毒性評(píng)價(jià)研究采用經(jīng)典毒理學(xué)、毒性快速篩查技術(shù)、潛在毒性發(fā)現(xiàn)技術(shù)等相結(jié)合，進(jìn)行“半蔞貝蘞及攻烏”配伍毒性評(píng)價(jià)研究，確認(rèn)已知毒性，發(fā)現(xiàn)潛在毒性。“半蔞貝蘞及攻烏”致毒/增毒物質(zhì)基礎(chǔ)研究采用體外化學(xué)組與藥物代謝物組學(xué)等方法，研究“半蔞貝蘞及攻烏”配伍致毒/增毒的化學(xué)實(shí)質(zhì)；明確藥物配伍在體外發(fā)生的化學(xué)成分變化，發(fā)現(xiàn)藥物進(jìn)入體內(nèi)后藥物發(fā)生的代謝物變化。進(jìn)一步利用毒性快速篩查技術(shù)、潛在毒性發(fā)現(xiàn)技術(shù)等進(jìn)行毒性確認(rèn)，最終明確相反配伍致毒/增毒的物質(zhì)基礎(chǔ)?！鞍胧V貝蘞及攻烏”致毒/增毒物質(zhì)相互作用規(guī)律研究采用動(dòng)物整體ADME、藥物吸收體外動(dòng)態(tài)仿生系統(tǒng)及藥物代謝酶等技術(shù)，在體、離體實(shí)驗(yàn)相結(jié)合，研究“半蔞貝蘞及攻烏”配伍致毒/增毒物質(zhì)毒代動(dòng)力學(xué)特征及吸收、代謝等相互作用規(guī)律。“半蔞貝蘞及攻烏”配伍量毒時(shí)效關(guān)系研究基于多劑量、多指標(biāo)優(yōu)化的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，考察半蔞貝蘞及與烏頭配伍，考察其配伍后毒效變化，以及是否產(chǎn)生其他毒性。計(jì)算藥物配伍前后的中毒劑量、有效量和安全范圍，結(jié)合各毒效相關(guān)成分的含量變化，對(duì)其量毒效數(shù)據(jù)進(jìn)行非線性模擬建模，考察和評(píng)價(jià)反藥配伍前后在體內(nèi)致毒物質(zhì)的代謝速率、累積規(guī)律和蓄積致毒的時(shí)空關(guān)系，揭示其量毒時(shí)效關(guān)系及其變化規(guī)律?！鞍胧V貝蘞及攻烏”致毒/增毒物質(zhì)生物學(xué)機(jī)制研究采用代謝組學(xué)及胚胎干細(xì)胞等技術(shù)，考察“半蔞貝蘞及攻烏”相反配伍及其毒性成分引起的代謝組學(xué)變化，明確相反配伍致毒/增毒的生物學(xué)機(jī)制。研究目標(biāo)完成“半蔞貝蘞及攻烏”系統(tǒng)毒性評(píng)價(jià)研究，明確回答“半蔞貝蘞及攻烏”配伍反與不反的問題；完成“半蔞貝蘞及攻烏”相反配伍致毒/增毒物質(zhì)基礎(chǔ)及機(jī)理研究，明確“半蔞貝蘞及攻烏”配伍致毒/增毒的化學(xué)實(shí)質(zhì)及生物學(xué)基礎(chǔ)；完成“半蔞貝蘞及攻烏”相反配伍致毒/增毒物質(zhì)毒代動(dòng)力學(xué)及相互作用規(guī)律研究，通過量毒時(shí)效關(guān)系與體內(nèi)過程變化研究，闡明“半蔞貝蘞及攻烏”配伍致毒/增毒物質(zhì)基礎(chǔ)相互作用規(guī)律；培養(yǎng)碩士研究生810名，博士研究生35名；在國內(nèi)外期刊發(fā)表高質(zhì)量學(xué)術(shù)論文2025篇，SCI收錄論文10篇以上；申請(qǐng)發(fā)明專利1項(xiàng)。承擔(dān) 位：天津中醫(yī)藥大學(xué) 江西中醫(yī)學(xué)院負(fù) 責(zé) 人：張艷軍 教授 科研骨干：楊世林 教授 何 新 教授 何曉暉 教授 經(jīng)費(fèi)比例：16%課題三 “藻戟遂芫俱戰(zhàn)草”配伍關(guān)系與毒效表征的基礎(chǔ)研究主要研究?jī)?nèi)容圍繞項(xiàng)目總體目標(biāo)，針對(duì)“藻戟遂芫”與甘草反藥配伍組合的各組藥物，開展中藥十八反“藻戟遂芫俱戰(zhàn)草”的系統(tǒng)研究，揭示大戟、甘遂、芫花等峻下逐水類中藥與甘草配伍和海藻類中藥與甘草配伍組對(duì)反與不反？為什么反？以及致毒增毒特點(diǎn)及其機(jī)理；闡明中藥十八反“藻戟遂芫俱戰(zhàn)草”的科學(xué)內(nèi)涵。“藻戟遂芫”與甘草配伍毒性評(píng)價(jià)體系的建立及其配伍毒性評(píng)價(jià)研究建立由經(jīng)典毒理學(xué)、系統(tǒng)毒理學(xué)、毒性快速篩查技術(shù)和安全藥理學(xué)方法組成的、適宜于中藥“十八反”反藥配伍組合毒性研究的評(píng)價(jià)體系，依據(jù)《中華人民共和國藥典》所規(guī)定的劑量范圍，通過對(duì)“藻戟遂芫”與甘草反藥配伍組合在整體、器官、細(xì)胞和分子水平進(jìn)行系統(tǒng)地毒理學(xué)研究和安全性評(píng)價(jià)，揭示“藻戟遂芫”與甘草配伍前后的毒性變化及其規(guī)律。圍繞本課題反藥組合可能的毒性特點(diǎn)以及毒性靶部位，采用體外腸管孵育、離體肝臟灌流，胃腸粘膜上皮細(xì)胞培養(yǎng)、肝細(xì)胞培養(yǎng)、P糖蛋白、水通道蛋白、P450酶分子等評(píng)價(jià)模型，揭示“藻戟遂芫”與甘草反藥配伍組合致毒/增毒特點(diǎn)?！霸尻燔尽迸c甘草配伍的毒效物質(zhì)基礎(chǔ)研究利用極性分級(jí)溶出法、各種色譜方法，對(duì)單味藥及反藥配伍組合進(jìn)行化學(xué)物質(zhì)組分的系統(tǒng)分離，并對(duì)所得單體化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，建立化學(xué)物質(zhì)庫；進(jìn)而對(duì)甘草系列相反藥物配伍前后的化學(xué)物質(zhì)變化進(jìn)行研究，比較配伍前后各成分含量、類型的改變，并與毒效作用進(jìn)行關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)與相反配伍和毒效作用相關(guān)的化學(xué)成分及其含量；采用制備色譜、成分剔除等技術(shù)分離制備毒效相關(guān)成分，確定相反配伍物質(zhì)基礎(chǔ)；為全面考察相反配伍的成分變化，針對(duì)單味藥和相反配伍制成的湯劑/散劑，分析其成分差異，研究在不同環(huán)境下各藥物毒效物質(zhì)的溶出釋放規(guī)律。“藻戟遂芫”與甘草配伍量毒時(shí)效關(guān)系研究基于多劑量、多指標(biāo)優(yōu)化的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，考察峻下逐水藥物大戟、甘遂、芫花與甘草配伍，對(duì)胃腸道和肝腎器官的毒性作用及其瀉下、利尿和抗水腫的藥效作用；考察海藻與甘草配伍后藥效變化，以及是否產(chǎn)生其他毒性。計(jì)算藥物配伍前后的中毒劑量、有效量和安全范圍，結(jié)合各毒效相關(guān)成分的含量變化，對(duì)其量毒效數(shù)據(jù)進(jìn)行非線性模擬建模，考察和評(píng)價(jià)反藥配伍前后在體內(nèi)致毒物質(zhì)的代謝速率、累積規(guī)律和蓄積致毒的時(shí)空關(guān)系，揭示其量毒時(shí)效關(guān)系及其變化規(guī)律。評(píng)價(jià)反藥配伍前后經(jīng)不同環(huán)節(jié)體外煎煮、體內(nèi)代謝過程、體內(nèi)靶器官等環(huán)節(jié)，毒性物質(zhì)體內(nèi)外的定性定量變化，分析其動(dòng)態(tài)變化過程，闡明配伍毒性物質(zhì)含量毒性間的關(guān)系，定量表征其致毒增毒程度?！霸尻燔尽迸c甘草各配伍組合體內(nèi)過程及相互作用研究以藥物體內(nèi)過程各環(huán)節(jié)為研究重點(diǎn)，探討甘草分別與海藻、大戟、芫花、甘遂配伍前后的吸收特點(diǎn)、分布規(guī)律、代謝轉(zhuǎn)化過程、毒性成分排泄及蓄積致毒特征。利用中藥多成分同步定量分析技術(shù)，探討反藥配伍中多成分配伍前后體內(nèi)動(dòng)力學(xué)參數(shù)的差異，分析其配伍致毒增毒的原因及其相互作用；采用體內(nèi)體外方法，研究反藥配伍后吸收轉(zhuǎn)運(yùn)過程及其相互作用機(jī)理；利用常規(guī)組織分布研究方法結(jié)合微透析技術(shù)，分析毒性靶器官與非毒性靶器官中成分差別，與毒效評(píng)價(jià)研究相結(jié)合闡明甘草組反藥配伍毒效物質(zhì)基礎(chǔ)；通過整體、在體、離體等多個(gè)層次，研究反藥配伍組合體內(nèi)外代謝途徑，明確本組藥物配伍對(duì)代謝酶的影響及其相互作用機(jī)理；探討反藥配伍對(duì)藥物排泄相關(guān)蛋白的影響及其體內(nèi)排泄經(jīng)時(shí)變化過程及其相互作用機(jī)理?！霸尻燔尽迸c甘草各反藥配伍組合致毒/增毒的分子機(jī)制研究采用細(xì)胞、分子生物學(xué)技術(shù)，研究該組反藥配伍組合對(duì)腸上皮細(xì)胞、肝細(xì)胞功能損傷和凋亡誘導(dǎo)的毒性作用。從炎性因子釋放、細(xì)胞線粒體損傷、胞內(nèi)離子平衡、氧化壓力和凋亡蛋白表達(dá)，多角度、多途徑分析該組反藥誘導(dǎo)細(xì)胞損傷的分子機(jī)制。在此基礎(chǔ)上，以計(jì)算機(jī)分子對(duì)接技術(shù)為先導(dǎo)，快速篩選反藥毒效物質(zhì)的生物學(xué)靶標(biāo)；并集成多種光譜/色譜等技術(shù)開展小分子毒效物質(zhì)與關(guān)鍵靶標(biāo)間的相互作用研究；通過毒性靶標(biāo)群的生物信息學(xué)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，揭示該組反藥配伍致毒增毒的分子網(wǎng)絡(luò)機(jī)制。研究目標(biāo)建立客觀、適宜、系統(tǒng)的毒性評(píng)價(jià)體系，以確切回答“藻戟遂芫”與甘草配伍反與不反及其致毒/增毒特點(diǎn)；建立涵蓋“藻戟遂芫”與甘草配伍前后提取物、化學(xué)部位、化學(xué)成分的化學(xué)物質(zhì)庫，以有效支撐和評(píng)價(jià)研究其毒效物質(zhì)變化；通過量毒時(shí)效關(guān)系與體內(nèi)過程變化研究，揭示“藻戟遂芫”與甘草配伍的相互作用機(jī)制；通過系統(tǒng)的毒理學(xué)評(píng)價(jià)，確定人體等效性毒效劑量范圍，為指導(dǎo)臨床安全用藥提供科學(xué)依據(jù)；通過本課題研究，為系統(tǒng)揭示“十八反”中藥配伍禁忌的科學(xué)內(nèi)涵提供支撐，為豐富和發(fā)展中藥配伍禁忌理論提供科學(xué)依據(jù)；建立客觀、適宜、系統(tǒng)的毒性評(píng)價(jià)體系，以確切回答“藻戟遂芫”與甘草配伍反與不反及其致毒/增毒特點(diǎn)；建立涵蓋“藻戟遂芫”與甘草配伍前后提取物、化學(xué)部位、化學(xué)成分的化學(xué)物質(zhì)庫，以有效支撐和評(píng)價(jià)研究其毒效物質(zhì)變化；通過量毒時(shí)效關(guān)系與體內(nèi)過程變化研究，揭示“藻戟遂芫”與甘草配伍的相互作用機(jī)制；通過系統(tǒng)的毒理學(xué)評(píng)價(jià)，確定人體等效性毒效劑量范圍，為指導(dǎo)臨床安全用藥提供科學(xué)依據(jù)。通過以上研究，為系統(tǒng)揭示“十八反”中藥配伍禁忌的科學(xué)內(nèi)涵提供支撐，為豐富和發(fā)展中藥配伍禁忌理論提供科學(xué)依據(jù)。在國內(nèi)外學(xué)術(shù)核心期刊發(fā)表論文30–40篇，其中SCI收錄10–15篇；申請(qǐng)國家發(fā)明專利1–2項(xiàng)；培養(yǎng)博士后2–3名，博士研究生3–4名，碩士研究生8–10名。培養(yǎng)高層次青年人才2–4名。承擔(dān)單位：南京中醫(yī)藥大學(xué) 中國藥科大學(xué)負(fù) 責(zé) 人：段金廒 教授科研骨干：唐于平 研究員 劉曉東 教 授 徐 立 教授 郝海平 副教授 宿樹蘭 副研究員 阿基業(yè) 副教授經(jīng)費(fèi)比例：28%課題四 “諸參辛芍叛藜蘆” 配伍關(guān)系與毒效表征的基礎(chǔ)研究主要研究?jī)?nèi)容本課題以十八反中的“諸參辛芍叛藜蘆”為研究對(duì)象，圍繞中藥“十八反”配伍理論的關(guān)鍵科學(xué)問題研究項(xiàng)目總體目標(biāo)，針對(duì)“諸參辛芍叛藜蘆”配伍組合的藥性與功效特點(diǎn)，開展“諸參辛芍叛藜蘆”配伍關(guān)系與毒效表征的基礎(chǔ)研究。首先進(jìn)行“諸參辛芍叛藜蘆”相關(guān)配伍毒性評(píng)價(jià)研究，明確“諸參辛芍叛藜蘆”相反配伍的致毒/增毒特點(diǎn)；明確“諸參辛芍叛藜蘆”中主要藥材的化學(xué)組成，并考察相反配伍的體內(nèi)外化學(xué)成分變化，明確相反配伍致毒/增毒的物質(zhì)基礎(chǔ)；在體、離體實(shí)驗(yàn)相結(jié)合考察相反配伍致毒/增毒的物質(zhì)間的相互作用規(guī)律及其生物學(xué)基礎(chǔ)。最終闡明中藥十八反“諸參辛芍叛藜蘆”反與不反、如何反以及為什么反的科學(xué)內(nèi)涵。1. 、““諸參辛芍”與藜蘆配伍的毒性評(píng)價(jià)研究以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，參照《中藥、天然藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，采用傳統(tǒng)毒理學(xué)、毒性快速篩查技術(shù)、潛在毒性發(fā)現(xiàn)技術(shù)等相結(jié)合，進(jìn)行“諸參辛芍叛藜蘆”配伍毒性評(píng)價(jià)研究，確認(rèn)已知毒性，發(fā)現(xiàn)潛在毒性。2. 、“諸參辛芍”與藜蘆配伍的致毒/增毒物質(zhì)基礎(chǔ)研究采用現(xiàn)代色譜技術(shù)特別是液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)，建立“諸參辛芍叛藜蘆”中各單藥與藜蘆相互配