【正文】 組合及方劑妨害治療效應基礎研究；從臨床文獻分析角度，考察分析中藥十八反配伍應用的宜忌條件。因此，選擇反映甘遂的主要功效瀉水逐飲，又有臨床基礎的名方甘遂半夏湯作為切入點，研究甘遂和甘草的配伍宜忌條件。從實驗研究方面，以相關疾病模型為載體，方藥結合研究中藥“十八反”配伍應用的宜忌條件（1）以古方海藻玉壺湯為切入點，基于臨床用藥特點，設計特定的病理模型，從方藥結合的角度，探討不同給藥劑量、配伍比例等因素對方中“十八反”藥對配伍組合（海藻與甘草）生物效應的影響，探索其用藥特點及規(guī)律。國內(nèi)外學術期刊發(fā)表研究論文20~25篇，其中被SCI收錄5~10篇。我們前期的實驗研究證明：有的相反組對（或在方劑中）可能干擾或妨害組對內(nèi)藥物的某些藥效。從分子和蛋白水平上進一步探討“十八反”配伍藥物相互作用的可能機制。通過在酶活性水平建立毒性評價技術平臺和蛋白質(zhì)組學技術，從分子和蛋白水平上揭示“十八反”配伍藥物相互作用的可能機制；在國內(nèi)外學術核心期刊發(fā)表論文15–20篇，其中SCI收錄5篇以上；培養(yǎng)博士后4名，博士研究生5名，碩士研究生10名。2. 、“諸參辛芍”與藜蘆配伍的致毒/增毒物質(zhì)基礎研究采用現(xiàn)代色譜技術特別是液質(zhì)聯(lián)用技術，建立“諸參辛芍叛藜蘆”中各單藥與藜蘆相互配伍后毒性成分的指紋圖譜及量毒關系；研究“諸參辛芍叛藜蘆”配伍致毒/增毒的化學實質(zhì)；明確藥物配伍在體外發(fā)生的化學成分變化，發(fā)現(xiàn)藥物進入體內(nèi)后藥物發(fā)生的代謝物變化。研究目標建立客觀、適宜、系統(tǒng)的毒性評價體系，以確切回答“藻戟遂芫”與甘草配伍反與不反及其致毒/增毒特點；建立涵蓋“藻戟遂芫”與甘草配伍前后提取物、化學部位、化學成分的化學物質(zhì)庫，以有效支撐和評價研究其毒效物質(zhì)變化；通過量毒時效關系與體內(nèi)過程變化研究，揭示“藻戟遂芫”與甘草配伍的相互作用機制；通過系統(tǒng)的毒理學評價，確定人體等效性毒效劑量范圍，為指導臨床安全用藥提供科學依據(jù)；通過本課題研究，為系統(tǒng)揭示“十八反”中藥配伍禁忌的科學內(nèi)涵提供支撐，為豐富和發(fā)展中藥配伍禁忌理論提供科學依據(jù)；建立客觀、適宜、系統(tǒng)的毒性評價體系，以確切回答“藻戟遂芫”與甘草配伍反與不反及其致毒/增毒特點；建立涵蓋“藻戟遂芫”與甘草配伍前后提取物、化學部位、化學成分的化學物質(zhì)庫，以有效支撐和評價研究其毒效物質(zhì)變化；通過量毒時效關系與體內(nèi)過程變化研究，揭示“藻戟遂芫”與甘草配伍的相互作用機制；通過系統(tǒng)的毒理學評價，確定人體等效性毒效劑量范圍，為指導臨床安全用藥提供科學依據(jù)。“藻戟遂芫”與甘草配伍量毒時效關系研究基于多劑量、多指標優(yōu)化的實驗設計，考察峻下逐水藥物大戟、甘遂、芫花與甘草配伍，對胃腸道和肝腎器官的毒性作用及其瀉下、利尿和抗水腫的藥效作用；考察海藻與甘草配伍后藥效變化，以及是否產(chǎn)生其他毒性?！鞍胧V貝蘞及攻烏”配伍量毒時效關系研究基于多劑量、多指標優(yōu)化的實驗設計，考察半蔞貝蘞及與烏頭配伍，考察其配伍后毒效變化，以及是否產(chǎn)生其他毒性。預期目標整合古今文獻信息和實驗結果，創(chuàng)建我國中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)庫； 建立在線的項目研究數(shù)據(jù)匯交管理平臺；建立適宜的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)挖據(jù)模型，揭示其配伍特征和毒效內(nèi)在關系；通過知識發(fā)現(xiàn)和集成，闡釋基于“十八反”的中藥配伍禁忌理論的科學內(nèi)涵，豐富發(fā)展中藥配伍理論；培養(yǎng)碩士研究生68名、博士研究生23名；在國內(nèi)外期刊發(fā)表高質(zhì)量學術論文1520篇。收集整理與本項目研究相關的古今文獻，考證各“十八反”中藥的衍化過程，整理歸納歷代醫(yī)家對“十八反”中藥的理論闡述、歷代相反藥項的范圍和臨床實踐經(jīng)驗，現(xiàn)代名家醫(yī)案、臨床報道、醫(yī)院處方和實驗研究文獻，分析提取以“十八反”為代表的配伍禁忌相關內(nèi)容，探討其來源、范圍、現(xiàn)狀和有爭議的問題。研究團隊具有良好的硬軟件條件是實現(xiàn)預期目標的有力支撐項目承擔單位擁有國家級、省部級重點實驗室、重點學科、創(chuàng)新工程中心等，具備良好條件和完備的儀器設施，保障項目的高質(zhì)量完成。揭示“十八反”配伍毒效表征及其機理；闡明中醫(yī)臨床常用代表性反藥組合及其同方配伍妨害治療的效應機制與理論基礎；基于臨床從反藥組合及其方劑不同層面揭示宜忌條件及配伍關系。項目名稱：基于“十八反”的中藥配伍禁忌理論基礎研究首席科學家：段金廒 南京中醫(yī)藥大學起止年限：依托部門：國家中醫(yī)藥管理局 江蘇省科技廳二、預期目標（一）總體目標依據(jù)中醫(yī)藥配伍理論，以“十八反”為研究對象，圍繞科學假說，創(chuàng)建基于藥物相互作用的客觀表征中藥配伍禁忌量毒時效關系的研究模式、方法和技術體系；回答反與不反、為什么反、怎么反的關鍵科學問題；闡明臨床應用反藥配伍與妨害治療的效應機制及其理論基礎；揭示含有反藥配伍組合的代表性方劑的宜忌條件和配伍關系；集成古今文獻與實驗研究成果，豐富和發(fā)展中藥配伍禁忌理論體系。項目總體研究思路的特色在于：以海量古今信息數(shù)據(jù)挖掘為支撐，集成藥物安全性評價、毒理毒代、毒效物質(zhì)、藥物相互作用等現(xiàn)代研究方法，創(chuàng)建客觀表征中藥配伍禁忌量毒時效關系的研究模式。團隊合理的知識結構和相關積累是實現(xiàn)項目預期目標的根本保證項目組整合了我國在中藥“十八反”相關領域具有深厚積累的學術團隊，在相關研究積累中形成了集傳統(tǒng)中醫(yī)與臨床中藥，化學研究與毒效評價、信息科學與生物技術相結合、知識結構合理是項目高質(zhì)量完成的根本保證?；仡櫸迨陙淼南嚓P研究成果和研究經(jīng)驗，為項目研究參考。建立項目研究數(shù)據(jù)匯交管理平臺基于項目研究的數(shù)據(jù)特點，建立融數(shù)據(jù)存貯、展示、匯交、共享、分析、管理等功能為一體的數(shù)據(jù)管理平臺，形成多維、動態(tài)、實時、在線的EScience項目研究模式，使各課題之間形成有機整體，并為整合文獻和實驗信息，豐富中藥配伍禁忌理論提供支撐?！鞍胧V貝蘞及攻烏”致毒/增毒物質(zhì)相互作用規(guī)律研究采用動物整體ADME、藥物吸收體外動態(tài)仿生系統(tǒng)及藥物代謝酶等技術，在體、離體實驗相結合，研究“半蔞貝蘞及攻烏”配伍致毒/增毒物質(zhì)毒代動力學特征及吸收、代謝等相互作用規(guī)律?！霸尻燔尽迸c甘草配伍的毒效物質(zhì)基礎研究利用極性分級溶出法、各種色譜方法，對單味藥及反藥配伍組合進行化學物質(zhì)組分的系統(tǒng)分離，并對所得單體化合物進行結構鑒定，建立化學物質(zhì)庫；進而對甘草系列相反藥物配伍前后的化學物質(zhì)變化進行研究，比較配伍前后各成分含量、類型的改變，并與毒效作用進行關聯(lián)，發(fā)現(xiàn)與相反配伍和毒效作用相關的化學成分及其含量；采用制備色譜、成分剔除等技術分離制備毒效相關成分，確定相反配伍物質(zhì)基礎；為全面考察相反配伍的成分變化，針對單味藥和相反配伍制成的湯劑/散劑，分析其成分差異，研究在不同環(huán)境下各藥物毒效物質(zhì)的溶出釋放規(guī)律。在此基礎上，以計算機分子對接技術為先導，快速篩選反藥毒效物質(zhì)的生物學靶標；并集成多種光譜/色譜等技術開展小分子毒效物質(zhì)與關鍵靶標間的相互作用研究；通過毒性靶標群的生物信息學網(wǎng)絡構建，揭示該組反藥配伍致毒增毒的分子網(wǎng)絡機制。1. 、““諸參辛芍”與藜蘆配伍的毒性評價研究以中醫(yī)藥理論為指導，參照《中藥、天然藥物急性毒性研究技術指導原則》，采用傳統(tǒng)毒理學、毒性快速篩查技術、潛在毒性發(fā)現(xiàn)技術等相結合，進行“諸參辛芍叛藜蘆”配伍毒性評價研究，確認已知毒性，發(fā)現(xiàn)潛在毒性。闡明“諸參辛芍叛藜蘆”配伍組合的相互作用和分子機制。通過在酶活性水平、mRNA水平和蛋白水平建立基于P450酶的中藥毒性評價技術平臺和蛋白質(zhì)組學技術 尋找“諸參辛芍叛藜蘆”單獨或配對使用對P450酶及其他肝臟蛋白質(zhì)豐度、翻譯后修飾狀態(tài)的改變，并確定其詳細的修飾位點。然而，古人對于相反涵義還存在著另外一種認識，《本草衍義補遺》稱：“(人參)與藜蘆相反，若服一兩參，入藜蘆一錢，其一兩參虛費矣！戒之！”，其他醫(yī)家也有類似這種“相反藥物配伍藥效抵消”的見解。在國內(nèi)外學術核心期刊發(fā)表論文15–20篇，其中SCI收錄5篇以上；培養(yǎng)博士后12名，博士研究生35名，碩士研究生810名。本著循證醫(yī)學系統(tǒng)評價的思想，根據(jù)已經(jīng)發(fā)表的臨床研究文獻，系統(tǒng)地評價“十八反”藥對配伍組合及其方劑在臨床治療領域的療效和安全性，為“十八反”藥物使用宜忌的基礎研究及進一步的臨床應用研究提供證據(jù)。用于水腫脹滿，胸腹積水，痰飲積聚，氣逆咳喘，二便不利，風痰癲癇，癰腫瘡毒”。承擔單位：北京中醫(yī)藥大學 南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院負 責 人：鐘贛生 研究員 科研骨干：周學平 教授 孫紅梅 教授 蔣萌王 旭 教授 洪 纓 教授 馬長華 教授 經(jīng)費比例：16%四、年度計劃研究內(nèi)容預期目標第一年基于“十八反”的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)挖掘與知識發(fā)現(xiàn)研究。 建立在線的項目研究數(shù)據(jù)匯交管理平臺； 完善中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)庫； 從細胞分子水平揭示反藥配伍組合致毒/增毒/減效作用機理； 獲得毒效化學成分，以供分析；同時豐富化學物質(zhì)庫； 明確十八反配伍組合對P450酶活性、mRNA及蛋白質(zhì)表達水平的影響； 揭示“十八反”代表性反藥配伍組合及方劑配伍前后對相關成分吸收、分布、排泄等環(huán)節(jié)的變化規(guī)律； 揭示其臨床應用的宜忌條件與配伍關系； 在國內(nèi)外期刊發(fā)表學術論文2030篇，其中SCI收錄68篇； 培養(yǎng)博士研究生46名，碩士研究生810名。擬解決關鍵科學問題客觀界定和明確回答中藥“十八反”各反藥配伍組合“反”與“不反”；系統(tǒng)揭示中藥“十八反”各反藥配伍組合“反”的化學實質(zhì)與生物學基礎；科學闡明中藥“十八反”代表性反藥組合同方配伍的妨害與宜忌條件； 闡明以十八反為代表的中藥配伍禁忌理論的科學內(nèi)涵?！笆朔础蓖脚湮榈奶卣鳁l件和應用特點 “十八反”中藥的臨床應用主要表現(xiàn)為在方劑中與其他藥物配伍共同發(fā)揮功效。（2）基于體外高通量模型的快速篩查。采用生物效應導向的現(xiàn)代化學物質(zhì)分離技術、定向剔除技術及生物分離分析等技術等開展配伍前后變化的毒效物質(zhì)研究。應用色譜聯(lián)用分析技術，定性定量研究體液中的毒效成分及內(nèi)源性代謝產(chǎn)物，進行同步藥物濃度及藥效作用相關分析，結合模式識別等化學信息學技術，分析生物體給予“十八反”藥物前后代謝指紋圖譜的差異，獲得相應的生物標志物群，確定藥物毒性的特征代謝模式及其生物標志物，確定與某些毒效學指標密切相關成分，明確其生物學基礎與化學本質(zhì)。“十八反”配伍妨害治療作用的生物學基礎研究根據(jù)上述研究結果或結論選擇相應的動物模型和細胞模型，結合形態(tài)和功能，從整體、器官、細胞、分子和基因等不同層次考察配伍藥物或相關成分產(chǎn)生妨害治療作用的主要藥理機理和部分生物學機制。2010年版《中國藥典37 /