【正文】 形成以“十八反”為代表的中藥配伍禁—忌—宜關(guān)系示范性研究思路與方法，豐富完善中藥配伍禁忌理論，進(jìn)而豐富和發(fā)展中藥配伍理論體系。（八）基于信息數(shù)據(jù)挖掘與知識(shí)發(fā)現(xiàn)，總結(jié)歸納中藥“十八反”配伍禁忌的科學(xué)內(nèi)涵、提煉形成和豐富完善中藥配伍理論。本課題選擇甲狀腺腫大動(dòng)物模型，通過(guò)研究海藻玉壺湯中，海藻和甘草在不同給藥劑量、不同劑量配比、不同炮制品種等條件下，對(duì)模型動(dòng)物的一般生理、血液生化指標(biāo)以及組織器官的影響，探討基于臨床應(yīng)用的海藻與甘草配伍對(duì)動(dòng)物機(jī)體生物效應(yīng)影響的宜忌條件，選擇具有顯著效果的配伍條件組合，根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步從甲狀腺合成、儲(chǔ)存、釋放、調(diào)控等方面進(jìn)行藥效機(jī)制的研究，并從整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和離體實(shí)驗(yàn)兩個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行毒性機(jī)制的探討，以期闡明海藻玉壺湯臨床應(yīng)用的宜忌條件和作用規(guī)律。一部》中記載的海藻功能主治是“消痰軟堅(jiān)散結(jié)，利水消腫。從實(shí)驗(yàn)研究方面，以相關(guān)疾病模型為載體，方藥結(jié)合研究中藥“十八反”配伍應(yīng)用的宜忌條件（1）以古方海藻玉壺湯為切入點(diǎn)，基于臨床用藥特點(diǎn)，設(shè)計(jì)特定的病理模型，從方藥結(jié)合的角度，探討不同給藥劑量、配伍比例等因素對(duì)方中“十八反”藥對(duì)配伍組合（海藻與甘草）生物效應(yīng)的影響，探索其用藥特點(diǎn)及規(guī)律。（2）從文獻(xiàn)角度進(jìn)行“十八反”配伍及其方劑的治療性臨床研究的療效和安全性的評(píng)價(jià)。從現(xiàn)代臨床研究的角度反映“十八反”藥對(duì)配伍組合及其方劑的臨床治療應(yīng)用的情況現(xiàn)狀。（七）中藥“十八反”配伍應(yīng)用的宜忌條件與配伍關(guān)系研究從文獻(xiàn)研究方面分析評(píng)價(jià)中藥“十八反”配伍臨床應(yīng)用的療效和安全性（1）“十八反”配伍及其方劑的臨床應(yīng)用范圍及文獻(xiàn)特征分析?！笆朔础迸湮榉梁χ委熥饔玫幕瘜W(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)研究采用化學(xué)組學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、藥物代謝組學(xué)研究方法，考察“十八反”配伍前后體外化學(xué)成分的變化規(guī)律及配伍對(duì)入體成分的吸收、分布、代謝、排泄的影響，明確“十八反”代表性組對(duì)配伍妨害藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)。同時(shí)，分析藥物性味歸經(jīng)、升降沉浮等屬性與劑量比例、功效特點(diǎn)、毒性反應(yīng)的配伍關(guān)系，探索“十八反”中藥區(qū)別于其他中藥和藥對(duì)的特殊屬性。我們前期的實(shí)驗(yàn)研究證明：有的相反組對(duì)（或在方劑中）可能干擾或妨害組對(duì)內(nèi)藥物的某些藥效。（六）中藥“十八反”代表性反藥配伍組合及其方劑妨害治療效應(yīng)基礎(chǔ)研究“十八反”配伍妨害治療作用的文獻(xiàn)挖掘中藥十八反是傳統(tǒng)的中藥配伍禁忌，“相反配伍將致毒性增強(qiáng)或產(chǎn)生劇烈毒性”相沿成為十八反的主要涵義。利用中藥多成分同步定量分析技術(shù)，探討“十八反”配伍前后毒效成分體內(nèi)動(dòng)力學(xué)參數(shù)(Cmax, Tmax, T1/2)的差異，揭示其吸收程度及體內(nèi)動(dòng)力學(xué)行為的影響，從多組分毒代動(dòng)力學(xué)的變化，揭示其配伍致毒/增毒的作用機(jī)理。評(píng)價(jià)反藥配伍前后經(jīng)不同環(huán)節(jié)體外煎煮、體內(nèi)代謝過(guò)程、體內(nèi)靶器官等環(huán)節(jié)，毒性物質(zhì)體內(nèi)外的定性定量變化，分析其動(dòng)態(tài)變化過(guò)程，闡明配伍毒性物質(zhì)含量毒性間的關(guān)系，定量表征其致毒增毒程度。（四）中藥“十八反”配伍的量—毒—時(shí)效關(guān)系研究基于劑量梯度、多指標(biāo)優(yōu)化的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，考察“十八反”配伍的毒性作用及其相關(guān)的效應(yīng)表現(xiàn)。利用色譜質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)對(duì)相反藥對(duì)配伍前后化學(xué)成分結(jié)構(gòu)變化與化學(xué)轉(zhuǎn)化進(jìn)行研究，闡明“十八反”藥對(duì)配伍前后化學(xué)成分的變化及可能發(fā)生的化學(xué)轉(zhuǎn)化。中藥“十八反”配伍前后毒效物質(zhì)變化研究以甘草組、烏附組和藜蘆組3個(gè)系列組為研究對(duì)象，利用現(xiàn)代分離分析多級(jí)聯(lián)用技術(shù)，對(duì)各相反藥對(duì)配伍前后毒效物質(zhì)的化學(xué)指紋圖譜及化學(xué)成分定性定量比較研究，揭示其配伍前后化學(xué)物質(zhì)的變化規(guī)律。（三）中藥“十八反”毒效物質(zhì)基礎(chǔ)研究中藥“十八反”反藥配伍組合樣品制備及化學(xué)物質(zhì)庫(kù)的建立“十八反”涉及藥材均統(tǒng)一基源、產(chǎn)地、飲片規(guī)格等，質(zhì)量符合2010版《中華人民共和國(guó)藥典》項(xiàng)下標(biāo)準(zhǔn)。安全藥理學(xué)評(píng)價(jià)體系建立及其反藥配伍毒性評(píng)價(jià)通過(guò)安全藥理學(xué)方法評(píng)價(jià)“十八反”配伍前后產(chǎn)生的與治療目的無(wú)關(guān)的效應(yīng)，主要包括觀察指標(biāo)：精神神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等，研究其致毒/增毒類型和毒性程度。采用體外組織器官、細(xì)胞、亞細(xì)胞、分子等水平的模型，評(píng)價(jià)“十八反”的致毒/增毒特點(diǎn)及毒性程度。考察不同給藥方法、不同藥物劑量、不同檢測(cè)指標(biāo)藥物對(duì)模式生物生理狀態(tài)的影響，并對(duì)其急性毒性數(shù)據(jù)進(jìn)行相關(guān)性分析，建立模式生物用于毒性快速篩查的方法學(xué)。通過(guò)單次及多次給藥毒性研究，以LD50、血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)、尿生化、病理組織學(xué)檢查等指標(biāo)為依據(jù)，獲得毒性評(píng)價(jià)結(jié)果，為進(jìn)一步研究提供依據(jù)與指引。（二）中藥“十八反”毒性評(píng)價(jià)體系的建立與毒性評(píng)價(jià)研究以安全性評(píng)價(jià)經(jīng)典方法為主，結(jié)合體外及快速篩查體系，對(duì)中藥十八反配伍致毒/增毒特點(diǎn)及其毒性程度進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，科學(xué)界定其“反”與“不反”。通過(guò)對(duì)方劑組成、功效、主治病證、配伍關(guān)系等內(nèi)容的比較分析，建立相關(guān)模型，提取特征性關(guān)聯(lián)關(guān)系，分析在不同方劑中的地位和作用，探討“十八反”具體應(yīng)用的病證特點(diǎn)，以及針對(duì)不同病證，配伍的藥物種類、劑量、給藥方式，為“十八反”中藥能否在臨床安全、合理應(yīng)用提供參考。以“十八反”中藥為代表，針對(duì)反藥配伍特點(diǎn)開(kāi)展數(shù)據(jù)挖掘研究，分析藥物性味歸經(jīng)、升降沉浮等屬性與劑量比例、功效特點(diǎn)、毒性反應(yīng)的配伍關(guān)系；發(fā)現(xiàn)“十八反”中藥區(qū)別于其他中藥和藥對(duì)的特殊屬性，為實(shí)驗(yàn)研究及臨床應(yīng)用提供數(shù)據(jù)支持。設(shè)計(jì)特征性關(guān)聯(lián)檢索策略，為本項(xiàng)目研究開(kāi)展提供堅(jiān)實(shí)的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。收集整理與本項(xiàng)目研究相關(guān)的古今文獻(xiàn)，考證各“十八反”中藥的衍化過(guò)程，整理歸納歷代醫(yī)家對(duì)“十八反”中藥的理論闡述、歷代相反藥項(xiàng)的范圍和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)代名家醫(yī)案、臨床報(bào)道、醫(yī)院處方和實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)，分析提取以“十八反”為代表的配伍禁忌相關(guān)內(nèi)容，探討其來(lái)源、范圍、現(xiàn)狀和有爭(zhēng)議的問(wèn)題。圍繞科學(xué)假說(shuō)和擬解決的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，開(kāi)展以下研究工作：（一）基于“十八反”的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)挖掘與知識(shí)發(fā)現(xiàn)研究中藥“十八反”文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的收集考證及數(shù)據(jù)庫(kù)建立（1）“配伍禁忌”是指一般情況下不宜相互配合使用的藥物，傳統(tǒng)中藥的禁忌主要包括“十八反、十九畏”，《本經(jīng)》明言：“勿用相惡相反者”。提出科學(xué)假說(shuō)中藥“十八反”是藥性相反或相制的代表性組合；相反藥對(duì)的構(gòu)成—?jiǎng)┝俊镔|(zhì)變化具有特定的毒效表征；妨害治療及宜忌轉(zhuǎn)化是反藥配伍規(guī)律的辯證體現(xiàn)。高質(zhì)量完成項(xiàng)目。為我國(guó)中藥配伍禁忌和藥物安全性研究提供示范，為臨床安全用藥提供指導(dǎo)，為制定我國(guó)中醫(yī)臨床用藥配伍禁忌指南和安全用藥指導(dǎo)原則奠定基礎(chǔ)，豐富和發(fā)展中醫(yī)藥配伍理論，服務(wù)于經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展和人口健康需求做出應(yīng)有的貢獻(xiàn)。第五年 豐富完善在線的項(xiàng)目研究數(shù)據(jù)匯交管理平臺(tái)； 建立較為完善的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)庫(kù)； 基于信息數(shù)據(jù)挖掘與知識(shí)發(fā)現(xiàn)，總結(jié)歸納中藥“十八反”配伍禁忌的科學(xué)內(nèi)涵、提煉形成和豐富完善中藥配伍理論； 在各課題組的研究結(jié)果基礎(chǔ)上，基于計(jì)算機(jī)人工智能技術(shù)，對(duì)各種實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析、比較、分類研究，提取不同反藥配伍組合間共同及差異部分，與中醫(yī)藥配伍理論和藥性理論有機(jī)聯(lián)系與密切關(guān)聯(lián)，形成中藥“十八反”配伍關(guān)系與變化規(guī)律的知識(shí)體系； 創(chuàng)建中藥配伍禁忌研究模式； 形成“十八反”中藥配伍禁—忌—宜關(guān)系示范性研究思路與方法，提煉形成中藥十八反配伍禁忌理論，進(jìn)而豐富和發(fā)展中藥配伍理論體系。第四年 完善數(shù)據(jù)存貯、展示、匯交、共享、分析、管理等功能為一體的管理平臺(tái)； 豐富中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)庫(kù)； 采用細(xì)胞、分子水平評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)反藥配伍組合致毒/增毒/減效的作用機(jī)理進(jìn)行研究； 中藥“十八反”毒效化學(xué)成分群的分離制備，豐富化學(xué)物質(zhì)庫(kù)； 采用分子生物學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、現(xiàn)代色譜分析和液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)，建立各反藥配伍組合對(duì)P450酶產(chǎn)生誘導(dǎo)或抑制的技術(shù)平臺(tái)； 基于藥代動(dòng)力學(xué)與藥物代謝酶研究代表性反藥配伍組合的妨害物質(zhì)相互作用； 研究不同病理狀態(tài)、給藥途徑、給藥次數(shù)、配伍比例、不同劑型等因素對(duì)生物效應(yīng)的影響。第三年 以文獻(xiàn)資料結(jié)合實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，針對(duì)不同病證發(fā)現(xiàn)反藥配伍特征性關(guān)聯(lián)關(guān)系； 采用整體、器官組織等評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)反藥配伍組合致毒/增毒/減效的作用機(jī)理進(jìn)行研究； 中藥“十八反”配伍前后毒效化學(xué)成分群研究； 采用多因素非線性回歸、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、智能機(jī)器學(xué)習(xí)等方法，對(duì)中藥十八反配伍前后化學(xué)物質(zhì)變化與毒效作用進(jìn)行關(guān)聯(lián)研究； 中藥“十八反”體內(nèi)相互作用研究； “十八反”妨害治療代表性反藥配伍組合體內(nèi)過(guò)程研究； 含有反藥配伍的代表性方劑甘遂半夏湯的宜忌條件和配伍關(guān)系研究。第二年基于文獻(xiàn)信息數(shù)據(jù)結(jié)合實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果， 進(jìn)行中藥“十八反”配伍關(guān)系的數(shù)據(jù)挖掘研究；中藥“十八反”在方劑中的應(yīng)用 特點(diǎn)與知識(shí)發(fā)現(xiàn)；基于古今文獻(xiàn)信息和研究結(jié)果信息的集成和分析，初步創(chuàng)建我國(guó)中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)庫(kù)；反藥配伍組合致毒/增毒特點(diǎn)及毒性程度研究；中藥“十八反”配伍前后毒效物質(zhì)基礎(chǔ)研究；中藥“十八反”各反藥配伍量毒時(shí)效關(guān)系研究中藥“十八反”體內(nèi)過(guò)程研究；“十八反”代表性反藥配伍組合及方劑妨害治療的物質(zhì)基礎(chǔ)研究；選擇含有反藥配伍的代表性方劑海藻玉壺湯，研究其宜忌條件與配伍關(guān)系。主要對(duì)“十八反”中藥古今文獻(xiàn)信息進(jìn)行收集與考證； 啟動(dòng)建立融數(shù)據(jù)存貯、展示、匯交、共享、分析、管理等功能為一體的管理平臺(tái)；建立中藥“十八反”毒性評(píng)價(jià)體系，開(kāi)展烏頭組、甘草組、藜蘆組各反藥配伍組合的毒性評(píng)價(jià)研究；初步建立中藥“十八反”藥味與反藥配伍組合樣品制備及化學(xué)物質(zhì)庫(kù)；啟動(dòng)中藥“十八反”代表性反藥配伍組合及方劑妨害治療效應(yīng)基礎(chǔ)研究；從臨床文獻(xiàn)分析角度，考察分析中藥十八反配伍應(yīng)用的宜忌條件。；培養(yǎng)博士研究生4~6名，碩士研究生8~12名，青年骨干教師4~6名；在國(guó)內(nèi)外核心期刊發(fā)表學(xué)術(shù)論文2015~3020篇。；建立基于臨床應(yīng)用的中藥“十八反”宜忌條件的研究平臺(tái)，為研究相反藥藥對(duì)配伍組合臨床應(yīng)用宜忌條件提供研究思路與方法。研究目標(biāo)基于中藥“十八反”臨床應(yīng)用，對(duì)的中藥“十八反”相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行收集整理，探討中藥“十八反”藥對(duì)配伍臨床應(yīng)用的宜忌條件及其規(guī)律，并在文獻(xiàn)研究的基礎(chǔ)上，本著循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的思想，對(duì)其療效和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。因此，選擇反映甘遂的主要功效瀉水逐飲，又有臨床基礎(chǔ)的名方甘遂半夏湯作為切入點(diǎn)，研究甘遂和甘草的配伍宜忌條件。2010年版藥典中記載甘遂的功能主治是“瀉水逐飲，消腫散結(jié)。本課題選擇甲狀腺腫大動(dòng)物模型，通過(guò)研究海藻玉壺湯中，海藻和甘草在不同給藥劑量、不同劑量配比、不同炮制品種等條件下，對(duì)模型動(dòng)物的一般生理、血液生化指標(biāo)以及組織器官的影響，探討基于臨床應(yīng)用的海藻與甘草配伍對(duì)動(dòng)物機(jī)體生物效應(yīng)影響的宜忌條件，選擇具有顯著效果的配伍條件組合，根