【正文】 助溶劑、增溶劑、pH調(diào)節(jié)劑等）也可增加藥物的溶解度。 【掌】 １．制成可溶解性鹽 ２．引入親水基團(tuán) ３．使用混合溶劑 ４．加入助溶劑 ５．加入增溶劑 影響增溶的因素 (1)增溶劑的性質(zhì)增溶劑的種類(lèi)不同或同系物增溶劑的分子量不同，增溶效果不同。同系物的碳鏈愈長(zhǎng)。其增溶量也愈大，但通過(guò)增長(zhǎng)烷基鏈增加增溶量是有限度的。 (2)增溶質(zhì)的性質(zhì)增溶劑的種類(lèi)和濃度一定時(shí)，藥物的分子量愈大，體積愈大，膠團(tuán)，所能容納的量愈少，即增溶量愈小。 (3)增溶劑的加入順序 (4)增溶劑的用量 【掌】 １．溶解速度的概念　溶解速度是指單位時(shí)間內(nèi)所溶解藥物的量，一般用單位時(shí)間內(nèi)溶液濃度增加量表示。 ２．影響因素 固體藥物的溶解是一個(gè)擴(kuò)散過(guò)程，根據(jù)NoyesWhitney方程，增加溶解速度的方法有： １）升高溫度，增加藥物分子的擴(kuò)散系數(shù)D； ２）攪拌，可減少擴(kuò)散層的厚度δ； ３）減小藥物粒徑，增加藥物與溶出介質(zhì)接觸的表面積S。 濾過(guò)是指用多孔性介質(zhì)（濾過(guò)介質(zhì)、濾材），使固液或固氣混合物分離的一種操作。濾過(guò)是藥劑中的一項(xiàng)基本操作，用于液體藥劑的除雜質(zhì)、除沉淀、除細(xì)菌、空氣的凈化及除去溶劑。 １．濾過(guò)機(jī)理 １）介質(zhì)濾過(guò) （１）表面（篩析）截留作用粒徑大于濾過(guò)介質(zhì)孔徑的固體粒子被截留在濾過(guò)介質(zhì)的表面。常用的篩析作用的濾過(guò)介質(zhì)有微孔濾膜、超濾膜、反滲透膜等。 （２）深層截留作用粒徑小于濾過(guò)介質(zhì)孔徑的固體粒子在濾過(guò)過(guò)程中進(jìn)入到介質(zhì)的內(nèi)部，被截留在介質(zhì)的深層而分離的作用。如砂濾棒、垂熔玻璃濾器、石棉濾過(guò)板等遵循深層截留作用機(jī)理。 ２）濾餅濾過(guò)固體粒子聚集在濾過(guò)介質(zhì)的表面之上，濾過(guò)的攔截作用主要由所沉積的濾餅起作用。 ２．濾過(guò)的影響因素濾過(guò)的壓力、藥液的粘度、濾過(guò)介質(zhì)的孔徑、濾餅中的毛細(xì)管半徑與長(zhǎng)度等 ３．提高過(guò)濾速度的措施 １）改變壓力采用加壓或減壓的方法 ２）降低藥液粘度趁熱濾過(guò) ３）加入助濾劑減少濾材的毛細(xì)孔堵塞。常用的助濾劑有活性炭、紙漿、硅藻土等。 ４）更換濾材或動(dòng)態(tài)濾過(guò)減小濾渣的阻力 ５）先粗濾再精濾濾過(guò)時(shí)先用孔徑大的濾過(guò)介質(zhì)（如濾紙、棉、綢布、尼龍布、滌綸布、砂濾棒等）濾過(guò)，再用孔徑小的濾過(guò)介質(zhì)（如垂熔玻璃、微孔薄膜等）濾過(guò)。 １．砂濾棒砂濾棒對(duì)藥液的吸附性強(qiáng)，難以清洗。 ２．垂熔玻璃濾過(guò)器 １）特點(diǎn)化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，對(duì)藥液pH值無(wú)影響；濾過(guò)時(shí)不脫渣，無(wú)吸附作用；易清洗，可熱壓滅菌。 ２）按形狀分類(lèi)濾棒、濾球和漏斗。 ３）規(guī)格　是按濾板孔徑大小來(lái)劃分的，有1~6號(hào)。6號(hào)孔徑最小，在2μm以下，可用于濾菌；4號(hào)多用于減壓或加壓過(guò)濾，3號(hào)多用于常壓過(guò)濾。3號(hào)和4號(hào)垂熔玻璃濾過(guò)器常用于注射液的二級(jí)濾過(guò)（精濾）。 ３．微孔濾膜濾過(guò)器 １）特點(diǎn) 微孔濾膜的孔徑小而均勻，對(duì)微粒的截留能力強(qiáng)；空隙率大，阻力小，濾速快；無(wú)介質(zhì)脫落；不影響藥液的pH值；吸附性??；濾膜用后棄去，不會(huì)產(chǎn)生交*污染。主要缺點(diǎn)是易堵塞、易破碎。藥液需經(jīng)粗濾和精濾后才可用微孔濾膜濾過(guò)，使用前需做完整性檢查。 ２）應(yīng)用 ~14μm范圍內(nèi)，孔徑不同則用途不同。 （１）需要熱壓滅菌的水針劑、輸液的濾過(guò)，其目的是除去少量微粒，提高注射液的澄明度，； （２）用于熱敏性藥物的除菌濾過(guò)，如胰島素、輔酶A、ATP、細(xì)胞色素C、血清蛋白、丙種球蛋白等，； （３）微孔濾膜針頭濾過(guò)器，用于靜脈注射，防止微粒或細(xì)菌注入體內(nèi)； （４）菌檢。 減少或消除由于異物污染對(duì)制劑質(zhì)量的影響，保證制劑的安全性。 按每升空氣中含≥≥，潔凈室的凈化程度分為以下幾個(gè)級(jí)別：100級(jí)、1萬(wàn)級(jí)、10萬(wàn)級(jí)、30萬(wàn)級(jí)。潔凈室空氣質(zhì)量除潔凈度（微粒數(shù)）要求外，還有溫度（18~26℃）、相對(duì)濕度（40%~60%）、壓力（保持正壓）的要求。這四個(gè)要求是潔凈室設(shè)計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)。 １．光散射式粒子計(jì)數(shù)測(cè)定法 ２．濾膜顯微鏡計(jì)數(shù)測(cè)定法 ３．光電比色計(jì)數(shù)測(cè)定法 空氣凈化的手段主要是濾過(guò)，采用不同的濾過(guò)方法和過(guò)濾介質(zhì)，濾除空氣中的微粒。 １．空氣濾過(guò)機(jī)理 空氣濾過(guò)屬于介質(zhì)濾過(guò)，也分為表面濾過(guò)與深層濾過(guò)，同時(shí)也存在著慣性作用、擴(kuò)散作用、攔截作用和靜電作用。 ２．空氣濾過(guò)的影響因素 １）微粒的大小大粒徑的粒子由于慣性、攔截作用顯著容易濾除；小粒徑的粒子擴(kuò)散作用顯著，易被介質(zhì)吸附而被濾除；中等粒徑的粒子濾過(guò)效率低。 ２）濾過(guò)風(fēng)速 ３）介質(zhì)纖維直徑和密實(shí)性 ４）附塵作用 ３．空氣濾過(guò)器 １）初效濾過(guò)器 ２）中效過(guò)濾器 ３）高效濾過(guò)器 １．設(shè)計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)制劑生產(chǎn)廠房的內(nèi)部布置必須根據(jù)藥品的種類(lèi)、劑型以及生產(chǎn)工序、生產(chǎn)要求等合理劃分區(qū)域，通常分為一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)、無(wú)菌區(qū)。一般生產(chǎn)區(qū)沒(méi)有潔凈度要求；控制區(qū)的潔凈度要求為10萬(wàn)級(jí)；潔凈區(qū)的潔凈度要求為1萬(wàn)級(jí)的一般無(wú)菌工作區(qū)；無(wú)菌區(qū)的潔凈度要求為100級(jí)。 ２．潔凈室的氣流形式 １）層流 由高效濾過(guò)器送來(lái)的潔凈空氣，如果是以層流形式進(jìn)入潔凈室，則可達(dá)到100級(jí)的潔凈度。分為水平層流與垂直層流兩種形式。 ２）亂流（紊流）潔凈空氣以亂流的形式進(jìn)入潔凈室，只能稀釋含塵空氣，達(dá)到10萬(wàn)級(jí)的潔凈度。 【掌】 １．滅菌法的概念 是指用熱力或其他適宜方法將物質(zhì)中的所有微生物殺滅或除去的方法。滅菌效果以殺滅芽胞為準(zhǔn)。而“防腐”指的是用低溫或化學(xué)藥片防止和抑制微生物生長(zhǎng)繁殖；“消毒”指的是用物理或化學(xué)方法將病原微生物殺死。注意區(qū)分此三個(gè)概念。 ２．藥劑學(xué)中滅菌原則既要除去或殺滅微生物，又要保證藥物的穩(wěn)定性、有效性與安全性。 １．干熱滅菌法指利用火焰或干熱空氣進(jìn)行滅菌的方法。 １）火焰滅菌法不適宜藥品的滅菌，而適用于金屬、玻璃、陶瓷等物品的滅菌。 ２）干熱空氣滅菌法在高溫干熱空氣中滅菌的方法。本法穿透力弱、滅菌溫度較高，滅菌時(shí)間較長(zhǎng)。藥典規(guī)定為160℃~170℃需2小時(shí)以上；170℃~180℃需1小時(shí)以上；250℃需45分鐘。熱原經(jīng)250℃30分鐘或200℃以上45分鐘可遭破壞。本法適用于既耐熱又不允許濕氣穿透的物品的滅菌，如注射用油、油脂性基質(zhì)、玻璃容器、耐高溫的藥粉等。 ２．濕熱滅菌法在飽和蒸汽、沸水或流通蒸汽中進(jìn)行滅菌的方法。此法滅菌效率高，因?yàn)橛兴执嬖冢羝麧摕岽?、穿透力?qiáng)，使微生物的蛋白質(zhì)更容易變性或凝固而死亡。 １）煮沸滅菌法是把待滅菌的物品放入沸水中加熱滅菌的方法，通常煮沸時(shí)間為30~60min。 ２）流通蒸汽滅菌法是在常壓下用100℃流通蒸汽加熱殺滅微生物的方法，通常滅菌時(shí)間為30~60min。 流通蒸汽法和煮沸滅菌法的滅菌效果不如熱壓滅菌法可*，不能保證殺滅所有的芽胞，但操作簡(jiǎn)便、使用安全。適用于一些不耐熱且容量小的肌肉注射劑，還可以考慮加入抑菌劑。 ３）熱壓滅菌法是用大于常壓的飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法。 （１）特點(diǎn)滅菌可*，能殺滅所有細(xì)菌繁殖體和芽胞，應(yīng)用廣泛。 （２）滅菌條件 115℃（67kPa），30min；121℃（97kPa），20min；126℃（139kPa），15min。 （３）適用范圍凡能耐受高壓蒸汽的制劑（如輸液、注射液、眼藥水、合劑等）、玻璃、金屬容器、瓷器、橡膠塞、膜濾過(guò)器等均能采用此法。 （４）使用該法的注意事項(xiàng)：ａ必須使用飽和蒸汽；ｂ必須將滅菌器內(nèi)的空氣排除；ｃ滅菌時(shí)間必須從全部藥液溫度達(dá)到要求溫度時(shí)算起；ｄ為避免壓力和溫差太大而使物品沖出或玻璃瓶炸裂，滅菌完畢后必須使壓力逐漸降到0，才能放出鍋內(nèi)蒸氣，緩慢打開(kāi)滅菌鍋。 ４）影響濕熱滅菌的因素 （１）細(xì)菌的種類(lèi)與數(shù)量 （２）藥物的性質(zhì)與滅菌的時(shí)間 （３）蒸氣的性質(zhì)應(yīng)使用飽和蒸氣 （４）介質(zhì)的性質(zhì) ５）低溫間歇滅菌法適用于不耐高溫的制劑的滅菌。但費(fèi)時(shí)、對(duì)芽胞的殺滅效果不理想，必要時(shí)應(yīng)加入抑菌劑。 ３．射線滅菌法 １）γ射線輻射滅菌法特點(diǎn)是不升高被滅菌產(chǎn)品的溫度，穿透性強(qiáng)，適用于維生素、抗生素、激素、醫(yī)療器械、高分子材料等不耐熱的物品的滅菌。還可對(duì)已包裝好的制劑滅菌，可減少污染。 ２）紫外線滅菌法最強(qiáng)滅菌的紫外線波長(zhǎng)是254nm。其滅菌的機(jī)理是，紫外線作用于微生物核酸蛋白，促使其變性，同時(shí)空氣受紫外線照射產(chǎn)生微量臭氧，從而起共同殺菌作用。本法適用于物體表面、無(wú)菌室的空氣及蒸餾水的滅菌。 ３）微波滅菌法該法適用于水性藥液的滅菌，具有快速、均勻、節(jié)能、環(huán)保等特點(diǎn)。 ４．濾過(guò)除菌法是指用除菌濾器除去活的或死的微生物的一種方法。常用的除菌濾器有微孔薄膜濾器()或G6號(hào)垂熔玻璃漏斗。本法適用于對(duì)熱不穩(wěn)定的藥物溶液，以及水和氣體的除菌。除菌過(guò)程要在無(wú)菌條件下操作，以免污染。 D、Z、F、F0值的意義 １．D值 微生物的耐熱系數(shù)，指在一定溫度下，將微生物殺滅90%所需的時(shí)間。以分鐘表示。 ２．Z值 滅菌的溫度系數(shù)，指某一種微生物的D值減少到原來(lái)的1/10（下降一個(gè)對(duì)數(shù)單位）時(shí)，所需升高的溫度值（℃），通常取10℃。 ３．F與F0值 是驗(yàn)證滅菌方法可*性的參數(shù)，具有簡(jiǎn)單、準(zhǔn)確、靈敏的特點(diǎn)。 １）F值 是驗(yàn)證干熱滅菌法滅菌效果的參數(shù)，其參比溫度是170℃； ２）F0值 是相當(dāng)于121℃熱壓滅菌時(shí)，殺滅容器中全部微生物所需要的時(shí)間。 （１）物理F0值 參比溫度是121℃，是以最耐熱的嗜熱脂肪芽胞桿菌作為微生物指示菌，該菌在121℃時(shí)，Z值是10℃。數(shù)學(xué)表達(dá)式： F0＝△t∑10(T－121)/10 　?。ǎ福玻?顯然，F(xiàn)0值為一定滅菌溫度（T）、Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果與121℃、Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果相同所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間。它是把各溫度下的滅菌效果都轉(zhuǎn)化為121℃下滅菌的等效值。因此，F(xiàn)0值是標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間(min)。在滅菌過(guò)程中，只要記錄滅菌溫度與時(shí)間，就可算出F0值。F0值為8~12min。 （２）生物F0值 其值等于D121值與微生物的對(duì)數(shù)降低值的乘積，即： F0＝D121（lgN0 －lgNt） （８－３） 式中，N0為微生物的初始數(shù)，Nt為滅菌后預(yù)期達(dá)到的微生物殘存數(shù)，又稱(chēng)染菌度概率。一般Nt達(dá)到了10－6，即認(rèn)為達(dá)到了可*的滅菌效果。式中可見(jiàn)，N0越大，滅菌時(shí)間越長(zhǎng)。故制備過(guò)程中應(yīng)盡量減少污染。 １．概念 用化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺死的方法。不能殺死芽胞，僅對(duì)繁殖體有效。目的在于減少微生物的數(shù)量，控制一定水平的無(wú)菌狀態(tài)。 ２．氣體滅菌法利用環(huán)氧乙烷氣體、甲醛蒸氣、丙二醇蒸氣等殺菌性氣體進(jìn)行殺菌的方法。環(huán)氧乙烷可應(yīng)用于粉末注射劑、不耐熱的醫(yī)用器具、設(shè)施、設(shè)備等。甲醛氣體、丙二醇?xì)怏w適用于操作室內(nèi)的滅菌。 ３．化學(xué)藥劑滅菌法利用藥液殺滅微生物的方法。該法常應(yīng)用于其它滅菌法的輔助措施。%~%苯扎溴銨溶液，2%左右的酚或煤酚皂溶液，75%的乙醇溶液。 １．概念 把整個(gè)過(guò)程控制在無(wú)菌條件下進(jìn)行的一種操作方法。 ２．特點(diǎn) 必須在無(wú)菌操作室或無(wú)菌操作柜內(nèi)進(jìn)行。所用的一切用具、材料以及環(huán)境，均須滅菌處理。按無(wú)菌操作法制備的產(chǎn)品，最后一般不再滅菌，大多需加入抑菌劑。 ３．適用范圍不耐熱的藥物制成注射劑、眼用溶液、眼用軟膏、皮試液等。 ４．無(wú)菌檢查方法 １）直接接種法 ２）薄膜濾過(guò)法 １．注射劑的工藝流程 包括容器的處理、注射液的配制、濾過(guò)、灌封、滅菌、檢漏、質(zhì)量檢查、印字包裝等步驟。 注射劑的容器和處理方法 檢查一切割一圓口一安瓿的洗滌一干燥或滅菌 注射劑的制備流程 原輔料的準(zhǔn)備一配制一濾過(guò)一灌封一滅菌一質(zhì)量檢查 ２．對(duì)環(huán)境潔凈度的要求 １）容器的干燥、滅菌應(yīng)在控制區(qū)內(nèi)進(jìn)行；冷卻應(yīng)在潔凈內(nèi)進(jìn)行。 ２）注射液的精濾、灌裝、封口也應(yīng)在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行。 ３）可滅菌的產(chǎn)品可在控制區(qū)操作。 1. 首先要按處方組成核對(duì)所有原輔料的規(guī)格要求，計(jì)算投料量，分別準(zhǔn)確乘量。 。稀配法適用于原料質(zhì)量好的藥品。對(duì)易產(chǎn)生澄明度問(wèn)題的原料應(yīng)用濃配法。對(duì)不易濾清的藥液，~%的注射用規(guī)格的活性炭處理后再過(guò)濾?；钚蕴靠善鸬轿诫s質(zhì)、熱原和助濾的作用?；钚蕴恳话阍谒嵝詶l件下使用，堿性溶液中有時(shí)出現(xiàn)“膠溶”或脫吸附作用，反而使藥液中雜質(zhì)增加。配好的藥液經(jīng)過(guò)pH值和含量檢查合格后，才可進(jìn)入下一工序。 ３．配液用注射用水的貯存時(shí)間不得超過(guò)12小時(shí)。 ４．配液用的注射用油應(yīng)150℃~160℃1~2小時(shí)滅菌，冷卻后進(jìn)行配制。 注射液的濾器的種類(lèi)與選擇 (1)垂熔玻璃濾器常作精濾或膜濾器前的預(yù)濾。型號(hào)的選擇，以上海玻璃廠為例，3 號(hào)多用于常壓濾過(guò)，4號(hào)可用于減壓或加壓濾過(guò)，6號(hào)作無(wú)菌濾過(guò)。 (2)砂濾棒、粗濾 (3)微孔濾膜器。常用醋酸纖維膜、硝酸纖維膜、醋酸纖維與硝酸纖維混合酯膜、聚 四氟乙烯膜，濾膜孔徑在0．650．8μm者，作一般注射液的精濾使用，濾膜孔徑為O．3或0．22μm可做除菌過(guò)濾用。 １．濾過(guò)的重要性濾過(guò)是保證注射液澄明的關(guān)鍵操作。 ２．濾過(guò)裝置 １）高位靜壓濾過(guò)裝置 ２）減壓濾過(guò)裝置 ３）加壓濾過(guò)裝置壓力穩(wěn)定、濾速快、產(chǎn)量高、質(zhì)量好，適用于大生產(chǎn)。注射劑生產(chǎn)中的濾過(guò)一般采用三級(jí)組合濾器，即砂濾棒→垂熔玻璃濾球→微孔膜濾器。 １．灌封指的是灌裝和封口兩個(gè)步驟。這是注射劑生產(chǎn)中最關(guān)鍵的操作。灌封應(yīng)在同一間室內(nèi)進(jìn)行，灌注后應(yīng)立即封口，以免污染。必須嚴(yán)格控制灌封室環(huán)境的潔凈度（如在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行）。 2．封口的方法：拉封、頂封。粉末安瓿或具有廣口的其它類(lèi)型安瓿，都必須拉封。封注射劑的玻璃安瓿要達(dá)到以下要求：玻璃安瓿應(yīng)無(wú)色透明，應(yīng)具有低膨脹系數(shù)、耐熱耐洗滌，有足夠的強(qiáng)度，有高度的化學(xué)穩(wěn)定性，熔點(diǎn)