【正文】 術(shù)指導(dǎo)原則，所指生物制品生產(chǎn)過(guò)程變更是指生產(chǎn)者對(duì)已獲國(guó)家藥品管理當(dāng)局批準(zhǔn)的生產(chǎn)全過(guò)程中的任何過(guò)程所進(jìn)行的任何變動(dòng)。包括從開(kāi)始生產(chǎn)至終產(chǎn)品的全過(guò)程，及與生產(chǎn)相配套的輔助設(shè)施。其中包括原液制備，半成品配制及成品分裝等；變更后需重新申報(bào)按新藥管理的或重新申請(qǐng)生產(chǎn)文號(hào)的不包括在此范圍之內(nèi)。 本指導(dǎo)原則首先以國(guó) 家頒布的相關(guān)法規(guī)及技術(shù)指導(dǎo)原則為基礎(chǔ)，并應(yīng)符合國(guó)家的相關(guān)要求，如國(guó)家現(xiàn)行 GMP 規(guī)范要求。 一、原則 （一）任何生產(chǎn)過(guò)程的改動(dòng)都是以提高產(chǎn)品的安全性和有效性為基本出發(fā)點(diǎn)，在提高或至少不改變最初國(guó)家批準(zhǔn)產(chǎn)品安全性和有效性的基礎(chǔ)上進(jìn)行相關(guān)改進(jìn)。 （二）擬進(jìn)行生產(chǎn)過(guò)程變更的生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)向 SFDA 提出申請(qǐng)，并遞交相關(guān)方案和資料，提供證明資料，說(shuō)明該變更不引起產(chǎn)品質(zhì)量的內(nèi)在變化，由 SFDA 組織專(zhuān)家進(jìn)行審查并確定變更的類(lèi)型及應(yīng)遞交的相關(guān)材料。 二、概述 （一）生產(chǎn)過(guò)程變更：根據(jù)其對(duì)終產(chǎn)品質(zhì)量的影響，一般 分為以下 3 種情況。 變更引起產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量發(fā)生改變的，需要按新藥申報(bào)程序進(jìn)行申報(bào)為 I 類(lèi)，請(qǐng)參考《藥品注冊(cè)管理辦法》附件 4 藥品補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)及申報(bào)資料要求； 變更可能對(duì)產(chǎn)品的安全和有效性有影響的為 II 類(lèi)，需報(bào) SFDA 審批； 一般不影響產(chǎn)品安全性和有效性的為 III 類(lèi)，需報(bào) SFDA 備案。詳見(jiàn)下表。 生產(chǎn)變更分類(lèi)表 ─────────────────────────────────────── 生產(chǎn)變更內(nèi)容 類(lèi) 型 ─────────────────────────────────────── 一、主要原輔材料 原料或起始原材料 I 培養(yǎng)基或其主要成份 II 關(guān)鍵原輔料的來(lái)源 II 牛血清及胰酶等 II 二、菌毒種庫(kù)及細(xì)胞庫(kù) 原始種子庫(kù) I 主代種子庫(kù) II 工作種 子庫(kù) III 三、生產(chǎn)工藝 減少或增加工藝步驟 II 病毒滅活方法變更 I 培養(yǎng)時(shí)間變更 II 分離、純化方法變更 II 參數(shù)變更 II 緩沖液 III 生產(chǎn)規(guī)模改變 II 四、配制 防腐劑 II 佐劑（新佐劑除外） II 賦型劑 II 穩(wěn)定劑 II 稀釋劑（新稀釋劑除外） III 五、成品 檢定方法 I 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) I 六、主要生產(chǎn)設(shè)備（如消毒、凍干、分裝、發(fā) 酵罐血液制品生產(chǎn) I 用離心機(jī)、壓濾機(jī)） 一般生產(chǎn)設(shè)備 II ─────────────────────────────────────── （二）生產(chǎn)過(guò)程變更均應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的技術(shù)評(píng)價(jià)，并應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證。 1．原材料或起始原材料 * 變更理由說(shuō)明； * 變更后產(chǎn)品有效成分生物學(xué)改變情況的研究數(shù)據(jù)； * 變更前、后的有效成分情況的改變、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)異同及質(zhì)量檢定報(bào)告； * 至少連續(xù) 3 批中間產(chǎn)品、原液、成品的質(zhì)量分析報(bào)告及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的 修訂； * 生產(chǎn)過(guò)程中有效成分檢測(cè)及穩(wěn)定性的數(shù)據(jù)。 2．培養(yǎng)基主要成份 * 變更前、后的培養(yǎng)基成份改變情況、檢測(cè)方法及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢定報(bào)告； * 培養(yǎng)基成份改變對(duì)產(chǎn)品有效成分生物學(xué)影響的技術(shù)數(shù)據(jù)和驗(yàn)證資料； * 非 BSE 牛源地的證明材料。 3．菌毒種、細(xì)胞株主代種子庫(kù) * 種子庫(kù)制備、分析、檢定資料； * 連續(xù) 3 批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間品、成品的分析、生物學(xué)檢測(cè)； * 應(yīng)進(jìn)行必要的安全、有效性研究，包括臨床試驗(yàn)。 4．生產(chǎn)工 藝部分變更，如增加、減少分離步驟或由精制改為柱層析 * 變更原因說(shuō)明； * 工藝驗(yàn)證資料； * 連續(xù) 3 批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間品及終產(chǎn)品的分析、生物學(xué)檢測(cè)； * 兩種工藝條件下產(chǎn)品主要有效成分生物有效性和質(zhì)量的比較及穩(wěn)定性研究； * 應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝變更的具體情況，進(jìn)行必要的安全、有效性研究，必要時(shí)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。 5．病毒滅活方法變更 * 變更原因說(shuō)明； * 病毒滅活驗(yàn)證資料； * 連續(xù) 3 批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵 階段中間品及終產(chǎn)品的分析、生物學(xué)檢測(cè)； * 根據(jù)情況進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)。 6．培養(yǎng)時(shí)間改變 * 變更原因說(shuō)明； * 培養(yǎng)時(shí)間的優(yōu)化研究資料； * 變更前、后主要有效成分生物學(xué)變化的研究； * 連續(xù) 3 批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間產(chǎn)品、原液及終產(chǎn)品的分析、檢測(cè)及穩(wěn)定性研究資料； * 根據(jù)情況進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)。 7．分離、純化方法的變更 * 變更說(shuō)明； * 驗(yàn)證資料； * 變更前、后主要有效成分生物學(xué)變化的研究； * 變更前、后連續(xù) 3 批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間產(chǎn)品、原液及終產(chǎn)品的分析、檢測(cè)及穩(wěn)定性研究資料； * 應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)。 8．緩沖液、參數(shù)改變； * 變更原因及變更前后緩沖液組成對(duì)比； * 變更前后主要有效成分生物學(xué)變化數(shù)據(jù)資料； * 連續(xù) 3 批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間品及終產(chǎn)品的分析、生物學(xué)檢測(cè)及穩(wěn)定性研究資料； * 應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)。 9．生產(chǎn)規(guī)模改變（單批 10 倍以上規(guī)模） * 關(guān)鍵設(shè)備、工藝變更后的驗(yàn)證資料 ； * 兩種生產(chǎn)規(guī)模連續(xù) 3 批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間品及終產(chǎn)品的分析、生物學(xué)檢測(cè)的對(duì)比數(shù)據(jù)； * 新規(guī)模條件下產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性研究； * 根據(jù)情況進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)。 10．主要生產(chǎn)設(shè)備的變更（如消毒、凍干、分裝、發(fā)酵罐、血液制品生產(chǎn)用離心機(jī)、壓濾機(jī)） * 變更原因說(shuō)明； * 變更后的設(shè)備和工藝驗(yàn)證資料； * 變更前、后主要技術(shù)參數(shù)的對(duì)比，及變更后的關(guān)鍵指標(biāo)檢測(cè)； * 變更前、后連續(xù) 3 批產(chǎn)品生產(chǎn)與質(zhì)量分析資料； * 必要時(shí)進(jìn) 行穩(wěn)定性研究； 11．防腐劑、佐劑、輔料； * 變更原因說(shuō)明； * 變更后防腐劑、佐劑、輔料的配制方法及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； * 變更前、后產(chǎn)品主要有效成分生物有效性的對(duì)比研究資料； * 變更后產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； * 穩(wěn)定性研究； * 必要時(shí)進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)。 聯(lián)合疫苗臨床前和臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 前 言 聯(lián)合疫苗是指含有二個(gè)或多個(gè)活的、滅活的生物體或者提純的抗原，由生產(chǎn)者聯(lián)合配制而成，用于預(yù)防多種疾病或由同一生物體的不 同種或不同血清型引起的疾病。如果將載體疫苗和偶聯(lián)疫苗的載體菌或偶聯(lián)的載體成分所引起的疾病也作為其適應(yīng)癥時(shí)，則載體疫苗和偶聯(lián)疫苗也屬于聯(lián)合疫苗。 在本指導(dǎo)原則中根據(jù)聯(lián)合疫苗的研究經(jīng)驗(yàn)和結(jié)果 ,提出了有關(guān)臨床前研究和臨床研究中應(yīng)注意的問(wèn)題和要求。論及的內(nèi)容不可能面面俱到，在實(shí)際應(yīng)用中可能會(huì)遇到許多技術(shù)問(wèn)題，對(duì)于特定問(wèn)題和特定的制品，應(yīng)視具體問(wèn)題具體研究決定。本指導(dǎo)原則亦將隨科學(xué)技術(shù)發(fā)展和經(jīng)驗(yàn)積累而逐步完善。 一、聯(lián)合疫苗研究開(kāi)發(fā)中應(yīng)考慮的問(wèn)題 聯(lián)合疫苗的研發(fā)過(guò)程中，應(yīng)對(duì)聯(lián)合后疫苗各組分間的相互作用，以 及防腐劑、佐劑和非活性成分等對(duì)聯(lián)合后活性成分的影響等進(jìn)行研究。應(yīng)證明聯(lián)合后的疫苗在安全性和有效性方面至少與單價(jià)疫苗是相等的。 （一）組分間的相容性 以往的經(jīng)驗(yàn)表明，單價(jià)疫苗在聯(lián)合后會(huì)使疫苗的安全和效力發(fā)生改變。有時(shí)聯(lián)合疫苗中的某種成分會(huì)對(duì)其他的一種或多種活性組分起到抑制或增強(qiáng)的作用，例如：當(dāng)全細(xì)胞百日咳疫苗與滅活脊髓灰質(zhì)炎疫苗（ IPV）聯(lián)合后會(huì)使百日咳的效力下降；另外，當(dāng)用活疫苗配制聯(lián)合疫苗時(shí)，可產(chǎn)生病毒間或病毒亞型間的免疫干擾，其免疫應(yīng)答比單病毒組分疫苗的免疫應(yīng)答要低；由活疫苗配制的聯(lián)合疫苗，也可 能發(fā)生組分間的重組反應(yīng)，可能使減毒活疫苗毒力回復(fù)。因此，在開(kāi)展臨床試驗(yàn)前，應(yīng)對(duì)聯(lián)合疫苗中各組分間的相容性進(jìn)行驗(yàn)證。應(yīng)采用適宜的理化、生化和生物學(xué)檢測(cè)方法，對(duì)制品的特性和組分的完整性進(jìn)行測(cè)定。為了進(jìn)一步證明組分間的相容性，在臨床前的研究中，應(yīng)采用適當(dāng)?shù)膭?dòng)物模型，確定聯(lián)合后對(duì)各組分的效力和免疫原性是否有影響。還應(yīng)當(dāng)考慮到聯(lián)合疫苗中的每一組分都有可能通過(guò)聯(lián)合使毒力回復(fù)。因此，應(yīng)當(dāng)測(cè)定組分在單價(jià)時(shí)和聯(lián)合時(shí)是否有恢復(fù)變異的趨勢(shì)。同時(shí)，還應(yīng)評(píng)價(jià)制品的再懸浮的影響，以及容器和瓶塞與聯(lián)合疫苗是否相匹配。 （二）防腐劑對(duì) 聯(lián)合疫苗的影響 防腐劑或穩(wěn)定劑有可能改變疫苗的效力，如 DTPIPV 中的硫柳汞可抑制 IPV 的效力；應(yīng)考慮防腐劑對(duì)組分毒性逆轉(zhuǎn)的影響，還應(yīng)考慮定量測(cè)定各成分或抗微生物物質(zhì)的殘余量，以及進(jìn)行防腐劑對(duì)成品抗污染能力的研究。 （三）佐劑對(duì)聯(lián)合疫苗的影響 應(yīng)研究佐劑與其他組分間的相容性及對(duì)每一成分的吸附度，同時(shí)還應(yīng)考慮多個(gè)組分若同時(shí)吸附時(shí)的吸附效率和動(dòng)力學(xué)。對(duì)于未被吸附（游離）的組分在配制后吸附情況，例如未被吸附的組分是否會(huì)被吸附；已吸附的組分是否會(huì)被解離下來(lái)，即研究存放時(shí)間對(duì)佐劑吸附抗原的影響等。對(duì)于以 前未被吸附過(guò)的組分，應(yīng)研究吸附后對(duì)檢測(cè)方法和檢測(cè)結(jié)果是否會(huì)產(chǎn)生影響，應(yīng)了解對(duì)鑒別試驗(yàn)或熱原試驗(yàn)方面的影響。 （四）非活性成分對(duì)聯(lián)合疫苗的影響 在配方的開(kāi)發(fā)階段，應(yīng)當(dāng)測(cè)定不同的緩沖液、鹽類(lèi)、穩(wěn)定劑（比如乳糖、明膠、山梨醇等）以及其他化學(xué)因素是否對(duì)疫苗的安全性、純度或效力產(chǎn)生有害的相互作用。 （五）穩(wěn)定性和有效期 在穩(wěn)定性和有效期的研究時(shí)，應(yīng)使用三批成品考核實(shí)際貯存時(shí)間內(nèi)制品的穩(wěn)定性，以制定該制品的有效期。由于疫苗的有效期是從成品的效力試驗(yàn)開(kāi)始計(jì)算的，所以還應(yīng)考慮以下三個(gè)方面對(duì)疫苗有效期的影響， 即生產(chǎn)過(guò)程中和配制前每一組分的保存時(shí)間、效力試驗(yàn)開(kāi)始前后的聯(lián)合疫苗的保存時(shí)間。聯(lián)合疫苗的有效期的開(kāi)始時(shí)間應(yīng)當(dāng)是從測(cè)定聯(lián)合疫苗中的第一個(gè)組分的最后一次有效的效力試驗(yàn)開(kāi)始（或合格）之日。按有效期最短的組分確定聯(lián)合疫苗的有效期，即應(yīng)綜合考慮各組分的有效期。所制定的成品有效期應(yīng)當(dāng)確保制品在其總有效期內(nèi)（即有效期開(kāi)始前的貯存期加上成品的有效期）各組分都是穩(wěn)定和合格的。 二、聯(lián)合疫苗生產(chǎn)中應(yīng)考慮的問(wèn)題 生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)考慮的主要問(wèn)題是生產(chǎn)的一致性，即生產(chǎn)的穩(wěn)定性，應(yīng)證明在已確定的生產(chǎn)條件下生產(chǎn)出的產(chǎn)品是穩(wěn)定和一致的 。 （一）連續(xù)批的數(shù)量和規(guī)模 用于穩(wěn)定性研究的成品最好是用連續(xù)三批原液配制的，應(yīng)在規(guī)模化的生產(chǎn)設(shè)施中進(jìn)行，至少有一批是在大規(guī)模生產(chǎn)狀態(tài)下生產(chǎn)的，以表明該生產(chǎn)工藝在其生產(chǎn)規(guī)模改變時(shí)是否會(huì)對(duì)產(chǎn)品的安全、純度和效力產(chǎn)生影響，尤其對(duì)于吸附類(lèi)產(chǎn)品和不易再懸浮的產(chǎn)品，其成品的質(zhì)量有可能受到吸附效率或者聯(lián)合步驟的影響。 （二）單價(jià)組分混合時(shí)應(yīng)考慮的問(wèn)題 在配制聯(lián)合疫苗時(shí)每一種抗原應(yīng)至少使用三批，但對(duì)已獲生產(chǎn)文號(hào)的抗原（單價(jià)疫苗）可少于三批，沒(méi)有必要對(duì)聯(lián)合疫苗中所有組分的連續(xù)批進(jìn)行聯(lián)合配比的測(cè)定，但應(yīng)當(dāng)證明 疫苗中每一抗原組分的生產(chǎn)一致性?？刹捎孟率雎?lián)合配比方法的距陣表或采用隨機(jī)采樣法，例如： X、 Y、 Z 等組分配制的聯(lián)合疫苗可采用每一組分的第一批聯(lián)合后得到成品為第一批，即 X1+Y1+Z1+...N1 配制得到最終成品為批號(hào) 1， X2+Y2+Z2+...N2 配制得到最終成品為批號(hào)2， X3+Y3+Z3+...N3 配制得到最終成品為批號(hào) 3。采用這種方式配制可減少成品的批數(shù)。 三、聯(lián)合疫苗檢定中應(yīng)考慮的問(wèn)題 （一）一般要求 對(duì)生產(chǎn)的每一批制品都要進(jìn)行檢測(cè)，證明其質(zhì)量達(dá)到了相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以保證制品在安全、純度和效 力方面的質(zhì)量。如果目前尚無(wú)令人滿(mǎn)意的聯(lián)合疫苗檢測(cè)方法，應(yīng)盡快開(kāi)發(fā)新的檢測(cè)方法，以測(cè)定每一種組分的含量或效價(jià)。 （二）效力試驗(yàn) 應(yīng)當(dāng)測(cè)定聯(lián)合疫苗中各有效組分的效力，其效價(jià)應(yīng)當(dāng)達(dá)到單價(jià)制品的規(guī)程要求。如果不能達(dá)到規(guī)程要求時(shí)，應(yīng)證明其效價(jià)降低是由于聯(lián)合