【正文】 術(shù)指導(dǎo)原則，所指生物制品生產(chǎn)過程變更是指生產(chǎn)者對已獲國家藥品管理當(dāng)局批準(zhǔn)的生產(chǎn)全過程中的任何過程所進行的任何變動。包括從開始生產(chǎn)至終產(chǎn)品的全過程，及與生產(chǎn)相配套的輔助設(shè)施。其中包括原液制備，半成品配制及成品分裝等；變更后需重新申報按新藥管理的或重新申請生產(chǎn)文號的不包括在此范圍之內(nèi)。 本指導(dǎo)原則首先以國 家頒布的相關(guān)法規(guī)及技術(shù)指導(dǎo)原則為基礎(chǔ)，并應(yīng)符合國家的相關(guān)要求，如國家現(xiàn)行 GMP 規(guī)范要求。 一、原則 （一）任何生產(chǎn)過程的改動都是以提高產(chǎn)品的安全性和有效性為基本出發(fā)點，在提高或至少不改變最初國家批準(zhǔn)產(chǎn)品安全性和有效性的基礎(chǔ)上進行相關(guān)改進。 （二）擬進行生產(chǎn)過程變更的生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)向 SFDA 提出申請，并遞交相關(guān)方案和資料，提供證明資料，說明該變更不引起產(chǎn)品質(zhì)量的內(nèi)在變化，由 SFDA 組織專家進行審查并確定變更的類型及應(yīng)遞交的相關(guān)材料。 二、概述 （一）生產(chǎn)過程變更：根據(jù)其對終產(chǎn)品質(zhì)量的影響，一般 分為以下 3 種情況。 變更引起產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量發(fā)生改變的，需要按新藥申報程序進行申報為 I 類，請參考《藥品注冊管理辦法》附件 4 藥品補充申請注冊事項及申報資料要求； 變更可能對產(chǎn)品的安全和有效性有影響的為 II 類，需報 SFDA 審批； 一般不影響產(chǎn)品安全性和有效性的為 III 類，需報 SFDA 備案。詳見下表。 生產(chǎn)變更分類表 ─────────────────────────────────────── 生產(chǎn)變更內(nèi)容 類 型 ─────────────────────────────────────── 一、主要原輔材料 原料或起始原材料 I 培養(yǎng)基或其主要成份 II 關(guān)鍵原輔料的來源 II 牛血清及胰酶等 II 二、菌毒種庫及細胞庫 原始種子庫 I 主代種子庫 II 工作種 子庫 III 三、生產(chǎn)工藝 減少或增加工藝步驟 II 病毒滅活方法變更 I 培養(yǎng)時間變更 II 分離、純化方法變更 II 參數(shù)變更 II 緩沖液 III 生產(chǎn)規(guī)模改變 II 四、配制 防腐劑 II 佐劑（新佐劑除外） II 賦型劑 II 穩(wěn)定劑 II 稀釋劑（新稀釋劑除外） III 五、成品 檢定方法 I 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) I 六、主要生產(chǎn)設(shè)備（如消毒、凍干、分裝、發(fā) 酵罐血液制品生產(chǎn) I 用離心機、壓濾機） 一般生產(chǎn)設(shè)備 II ─────────────────────────────────────── （二）生產(chǎn)過程變更均應(yīng)進行相關(guān)的技術(shù)評價，并應(yīng)進行驗證。 1．原材料或起始原材料 * 變更理由說明； * 變更后產(chǎn)品有效成分生物學(xué)改變情況的研究數(shù)據(jù)； * 變更前、后的有效成分情況的改變、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)異同及質(zhì)量檢定報告； * 至少連續(xù) 3 批中間產(chǎn)品、原液、成品的質(zhì)量分析報告及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的 修訂； * 生產(chǎn)過程中有效成分檢測及穩(wěn)定性的數(shù)據(jù)。 2．培養(yǎng)基主要成份 * 變更前、后的培養(yǎng)基成份改變情況、檢測方法及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢定報告； * 培養(yǎng)基成份改變對產(chǎn)品有效成分生物學(xué)影響的技術(shù)數(shù)據(jù)和驗證資料； * 非 BSE 牛源地的證明材料。 3．菌毒種、細胞株主代種子庫 * 種子庫制備、分析、檢定資料； * 連續(xù) 3 批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間品、成品的分析、生物學(xué)檢測； * 應(yīng)進行必要的安全、有效性研究，包括臨床試驗。 4．生產(chǎn)工 藝部分變更，如增加、減少分離步驟或由精制改為柱層析 * 變更原因說明； * 工藝驗證資料； * 連續(xù) 3 批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間品及終產(chǎn)品的分析、生物學(xué)檢測； * 兩種工藝條件下產(chǎn)品主要有效成分生物有效性和質(zhì)量的比較及穩(wěn)定性研究； * 應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝變更的具體情況，進行必要的安全、有效性研究，必要時進行臨床試驗。 5．病毒滅活方法變更 * 變更原因說明； * 病毒滅活驗證資料； * 連續(xù) 3 批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵 階段中間品及終產(chǎn)品的分析、生物學(xué)檢測； * 根據(jù)情況進行適當(dāng)?shù)呐R床試驗。 6．培養(yǎng)時間改變 * 變更原因說明； * 培養(yǎng)時間的優(yōu)化研究資料； * 變更前、后主要有效成分生物學(xué)變化的研究； * 連續(xù) 3 批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間產(chǎn)品、原液及終產(chǎn)品的分析、檢測及穩(wěn)定性研究資料； * 根據(jù)情況進行適當(dāng)?shù)呐R床試驗。 7．分離、純化方法的變更 * 變更說明； * 驗證資料； * 變更前、后主要有效成分生物學(xué)變化的研究； * 變更前、后連續(xù) 3 批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間產(chǎn)品、原液及終產(chǎn)品的分析、檢測及穩(wěn)定性研究資料； * 應(yīng)進行適當(dāng)?shù)呐R床試驗。 8．緩沖液、參數(shù)改變； * 變更原因及變更前后緩沖液組成對比； * 變更前后主要有效成分生物學(xué)變化數(shù)據(jù)資料； * 連續(xù) 3 批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間品及終產(chǎn)品的分析、生物學(xué)檢測及穩(wěn)定性研究資料； * 應(yīng)進行適當(dāng)?shù)呐R床試驗。 9．生產(chǎn)規(guī)模改變（單批 10 倍以上規(guī)模） * 關(guān)鍵設(shè)備、工藝變更后的驗證資料 ； * 兩種生產(chǎn)規(guī)模連續(xù) 3 批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間品及終產(chǎn)品的分析、生物學(xué)檢測的對比數(shù)據(jù)； * 新規(guī)模條件下產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性研究； * 根據(jù)情況進行適當(dāng)?shù)呐R床試驗。 10．主要生產(chǎn)設(shè)備的變更（如消毒、凍干、分裝、發(fā)酵罐、血液制品生產(chǎn)用離心機、壓濾機） * 變更原因說明； * 變更后的設(shè)備和工藝驗證資料； * 變更前、后主要技術(shù)參數(shù)的對比，及變更后的關(guān)鍵指標(biāo)檢測； * 變更前、后連續(xù) 3 批產(chǎn)品生產(chǎn)與質(zhì)量分析資料； * 必要時進 行穩(wěn)定性研究； 11．防腐劑、佐劑、輔料； * 變更原因說明； * 變更后防腐劑、佐劑、輔料的配制方法及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； * 變更前、后產(chǎn)品主要有效成分生物有效性的對比研究資料； * 變更后產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； * 穩(wěn)定性研究； * 必要時進行適當(dāng)?shù)呐R床試驗。 聯(lián)合疫苗臨床前和臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 前 言 聯(lián)合疫苗是指含有二個或多個活的、滅活的生物體或者提純的抗原，由生產(chǎn)者聯(lián)合配制而成，用于預(yù)防多種疾病或由同一生物體的不 同種或不同血清型引起的疾病。如果將載體疫苗和偶聯(lián)疫苗的載體菌或偶聯(lián)的載體成分所引起的疾病也作為其適應(yīng)癥時，則載體疫苗和偶聯(lián)疫苗也屬于聯(lián)合疫苗。 在本指導(dǎo)原則中根據(jù)聯(lián)合疫苗的研究經(jīng)驗和結(jié)果 ,提出了有關(guān)臨床前研究和臨床研究中應(yīng)注意的問題和要求。論及的內(nèi)容不可能面面俱到，在實際應(yīng)用中可能會遇到許多技術(shù)問題，對于特定問題和特定的制品，應(yīng)視具體問題具體研究決定。本指導(dǎo)原則亦將隨科學(xué)技術(shù)發(fā)展和經(jīng)驗積累而逐步完善。 一、聯(lián)合疫苗研究開發(fā)中應(yīng)考慮的問題 聯(lián)合疫苗的研發(fā)過程中，應(yīng)對聯(lián)合后疫苗各組分間的相互作用，以 及防腐劑、佐劑和非活性成分等對聯(lián)合后活性成分的影響等進行研究。應(yīng)證明聯(lián)合后的疫苗在安全性和有效性方面至少與單價疫苗是相等的。 （一）組分間的相容性 以往的經(jīng)驗表明，單價疫苗在聯(lián)合后會使疫苗的安全和效力發(fā)生改變。有時聯(lián)合疫苗中的某種成分會對其他的一種或多種活性組分起到抑制或增強的作用，例如：當(dāng)全細胞百日咳疫苗與滅活脊髓灰質(zhì)炎疫苗（ IPV）聯(lián)合后會使百日咳的效力下降；另外，當(dāng)用活疫苗配制聯(lián)合疫苗時，可產(chǎn)生病毒間或病毒亞型間的免疫干擾，其免疫應(yīng)答比單病毒組分疫苗的免疫應(yīng)答要低；由活疫苗配制的聯(lián)合疫苗，也可 能發(fā)生組分間的重組反應(yīng)，可能使減毒活疫苗毒力回復(fù)。因此，在開展臨床試驗前，應(yīng)對聯(lián)合疫苗中各組分間的相容性進行驗證。應(yīng)采用適宜的理化、生化和生物學(xué)檢測方法，對制品的特性和組分的完整性進行測定。為了進一步證明組分間的相容性，在臨床前的研究中，應(yīng)采用適當(dāng)?shù)膭游锬Ｐ?，確定聯(lián)合后對各組分的效力和免疫原性是否有影響。還應(yīng)當(dāng)考慮到聯(lián)合疫苗中的每一組分都有可能通過聯(lián)合使毒力回復(fù)。因此，應(yīng)當(dāng)測定組分在單價時和聯(lián)合時是否有恢復(fù)變異的趨勢。同時，還應(yīng)評價制品的再懸浮的影響，以及容器和瓶塞與聯(lián)合疫苗是否相匹配。 （二）防腐劑對 聯(lián)合疫苗的影響 防腐劑或穩(wěn)定劑有可能改變疫苗的效力，如 DTPIPV 中的硫柳汞可抑制 IPV 的效力；應(yīng)考慮防腐劑對組分毒性逆轉(zhuǎn)的影響，還應(yīng)考慮定量測定各成分或抗微生物物質(zhì)的殘余量，以及進行防腐劑對成品抗污染能力的研究。 （三）佐劑對聯(lián)合疫苗的影響 應(yīng)研究佐劑與其他組分間的相容性及對每一成分的吸附度，同時還應(yīng)考慮多個組分若同時吸附時的吸附效率和動力學(xué)。對于未被吸附（游離）的組分在配制后吸附情況，例如未被吸附的組分是否會被吸附；已吸附的組分是否會被解離下來，即研究存放時間對佐劑吸附抗原的影響等。對于以 前未被吸附過的組分，應(yīng)研究吸附后對檢測方法和檢測結(jié)果是否會產(chǎn)生影響，應(yīng)了解對鑒別試驗或熱原試驗方面的影響。 （四）非活性成分對聯(lián)合疫苗的影響 在配方的開發(fā)階段，應(yīng)當(dāng)測定不同的緩沖液、鹽類、穩(wěn)定劑（比如乳糖、明膠、山梨醇等）以及其他化學(xué)因素是否對疫苗的安全性、純度或效力產(chǎn)生有害的相互作用。 （五）穩(wěn)定性和有效期 在穩(wěn)定性和有效期的研究時，應(yīng)使用三批成品考核實際貯存時間內(nèi)制品的穩(wěn)定性，以制定該制品的有效期。由于疫苗的有效期是從成品的效力試驗開始計算的，所以還應(yīng)考慮以下三個方面對疫苗有效期的影響， 即生產(chǎn)過程中和配制前每一組分的保存時間、效力試驗開始前后的聯(lián)合疫苗的保存時間。聯(lián)合疫苗的有效期的開始時間應(yīng)當(dāng)是從測定聯(lián)合疫苗中的第一個組分的最后一次有效的效力試驗開始（或合格）之日。按有效期最短的組分確定聯(lián)合疫苗的有效期，即應(yīng)綜合考慮各組分的有效期。所制定的成品有效期應(yīng)當(dāng)確保制品在其總有效期內(nèi)（即有效期開始前的貯存期加上成品的有效期）各組分都是穩(wěn)定和合格的。 二、聯(lián)合疫苗生產(chǎn)中應(yīng)考慮的問題 生產(chǎn)過程中應(yīng)考慮的主要問題是生產(chǎn)的一致性，即生產(chǎn)的穩(wěn)定性，應(yīng)證明在已確定的生產(chǎn)條件下生產(chǎn)出的產(chǎn)品是穩(wěn)定和一致的 。 （一）連續(xù)批的數(shù)量和規(guī)模 用于穩(wěn)定性研究的成品最好是用連續(xù)三批原液配制的，應(yīng)在規(guī)?；纳a(chǎn)設(shè)施中進行，至少有一批是在大規(guī)模生產(chǎn)狀態(tài)下生產(chǎn)的，以表明該生產(chǎn)工藝在其生產(chǎn)規(guī)模改變時是否會對產(chǎn)品的安全、純度和效力產(chǎn)生影響，尤其對于吸附類產(chǎn)品和不易再懸浮的產(chǎn)品，其成品的質(zhì)量有可能受到吸附效率或者聯(lián)合步驟的影響。 （二）單價組分混合時應(yīng)考慮的問題 在配制聯(lián)合疫苗時每一種抗原應(yīng)至少使用三批，但對已獲生產(chǎn)文號的抗原（單價疫苗）可少于三批，沒有必要對聯(lián)合疫苗中所有組分的連續(xù)批進行聯(lián)合配比的測定，但應(yīng)當(dāng)證明 疫苗中每一抗原組分的生產(chǎn)一致性。可采用下述聯(lián)合配比方法的距陣表或采用隨機采樣法，例如： X、 Y、 Z 等組分配制的聯(lián)合疫苗可采用每一組分的第一批聯(lián)合后得到成品為第一批，即 X1+Y1+Z1+...N1 配制得到最終成品為批號 1， X2+Y2+Z2+...N2 配制得到最終成品為批號2， X3+Y3+Z3+...N3 配制得到最終成品為批號 3。采用這種方式配制可減少成品的批數(shù)。 三、聯(lián)合疫苗檢定中應(yīng)考慮的問題 （一）一般要求 對生產(chǎn)的每一批制品都要進行檢測，證明其質(zhì)量達到了相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以保證制品在安全、純度和效 力方面的質(zhì)量。如果目前尚無令人滿意的聯(lián)合疫苗檢測方法，應(yīng)盡快開發(fā)新的檢測方法，以測定每一種組分的含量或效價。 （二）效力試驗 應(yīng)當(dāng)測定聯(lián)合疫苗中各有效組分的效力，其效價應(yīng)當(dāng)達到單價制品的規(guī)程要求。如果不能達到規(guī)程要求時，應(yīng)證明其效價降低是由于聯(lián)合