《藥物化學(xué)第三章》ppt課件-文庫(kù)吧
2024-12-23 19:13 本頁(yè)面
【正文】 NOON ( C H3)2C H3NOON ( C H3)2 B r ++O N( C H3)3N+OC H3( C H2)1 0N O N+( C H3)3C H3O. 2 B r溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 芐吡溴銨 Benzpyrinium Bromide 地美溴銨 Demecarium Bromide 第二節(jié) 抗膽堿藥 anticholinergic drugs 一、 M受體拮抗劑 ? 可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的 M受體 ， ? 呈現(xiàn) 抑制腺體 （ 唾液腺 、 汗腺 、 胃液 ） 分泌 ， 散大瞳孔 ， 加速心律 ， 松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用 。 ? 臨床 用于治療消化性潰瘍 、 散瞳 、 平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛等 。 ? 分類： – 天然茄科生物堿類及其半合成類似物 – 合成 M受體拮抗劑 1. 茄科生物堿類 M受體拮抗劑 NOO HOC H 3NOO HOC H 3ONC H 3OO HOH ONOOC H 3OH O O H阿托品 Atropine 東莨菪堿 Scopolamine 山莨菪堿 Anisodamine 樟柳堿 Anisodine 托品 Tropine的立體化學(xué) N1 2345678NO HHNO HH椅式構(gòu)象 船式構(gòu)象 托烷（莨菪烷） Tropane 有兩個(gè)手性碳原子 C1和 C5， 但由于內(nèi)消旋而無(wú)旋光性。 托品有 3個(gè)手性碳原子 C C3 和 C5，由于內(nèi)消旋也無(wú)旋光性。 硫酸阿托品 Atropine Sulphate ? 具有外周及中樞 M受體拮抗作用，但對(duì) M1和 M2受體缺乏選擇性。 ? 解除平滑肌痙攣、抑制腺體分泌、抗心律失常、抗休克，臨床用于治療各種內(nèi)臟絞痛、麻醉前給藥、盜汗、心動(dòng)過緩及多種感染中毒性休克。 ? 眼科用于治療睫狀肌炎癥及散瞳 。 ? 還用于有機(jī)磷酸酯類中毒的解救。 ? 毒副作用 ： 中樞興奮性。 托品酸的立體化學(xué) NOOC H3O HH*? 天然： S()托品酸 ? 托品酸在分離提取過程中極易發(fā)生 消旋化， 故 Atropine為外消旋體。 ? 左旋體抗 M膽堿作用比消旋體強(qiáng) 2倍。 ? 左旋體的中樞興奮作用比右旋體 強(qiáng) 8~50倍，毒性更大。 ? 所以臨床用更安全、也更易制備的 外消旋體。 阿托品的半合成類似物 溴甲阿托品 異丙托溴銨 atropine methobromide ipratropium bromide 后馬托品 homatropine 季銨鹽不能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)， 分別用于消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng) 短時(shí)作用藥， 用于眼科散瞳 茄科生物堿類中樞作用 NOO HOC H 3NOO HOC H 3ONC H 3OO HOH ONOOC H 3OH O O H阿托品 Atropine 東莨菪堿 Scopolamine 山莨菪堿 Anisodamine 樟柳堿 Anisodine ? ? ? 氧橋的存在使中樞抑制作用增強(qiáng) ， 而羥基使分子極性增強(qiáng)，中樞作用減弱。 2. 合成 M受體拮抗劑 藥效基本結(jié)構(gòu)：氨基乙醇酯 ?；系拇蠡鶊F(tuán)：阻斷 M受體功能 合成 M受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)通式 阿托品 合成 M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 ? R1和 R2部分為較大基團(tuán) ， 通過疏水性力或范德華力與 M受體結(jié)合 ， 阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結(jié)合 。 當(dāng) R1和 R2為碳環(huán)或雜環(huán)時(shí) ， 可產(chǎn)生強(qiáng)的拮抗活性 ， 兩 個(gè)環(huán)不一樣時(shí)活性更好 。 R1和 R2也可以稠合成三元氧蒽環(huán) 。 但環(huán)狀基團(tuán)不能過大 ， 如 R1和 R2為萘基時(shí)則無(wú)活性 。 格隆溴銨 奧芬溴銨 合成 M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 ? R3可以是 H， OH， CH2OH或 CONH2。 由于 R3為 OH或 CH2OH時(shí) ， 可通過形成氫鍵使與受體結(jié)合增強(qiáng) ， 比 R3為 H時(shí)抗膽堿活性強(qiáng) ， 所以大多數(shù) M受體強(qiáng)效拮抗劑的 R3為 OH。 鹽酸苯海索 丙環(huán)定 合成 M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 ? X是酯鍵 COO， 氨基醇酯類 X是 O， 氨基醚類 將 X去掉且 R3為 OH， 氨基醇類 將 X去掉且 R3為 H， R1為酚苯基 氨基酚類 X是酰胺或?qū)?X去掉且 R3為甲酰胺，氨基酰胺類 合成 M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 ? 氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)。 R R5通常以甲基、乙基或異丙基等較小的烷基為好。 N上取代基也可形成雜環(huán)。 ? 環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離，以 n=2為最好，碳鏈長(zhǎng)度一般在 2~4個(gè)碳原子之間，再延長(zhǎng)碳鏈則活性降低或消失。 代表藥物：溴丙胺太林 ? 季銨化合物，不易透過血腦屏障 ，中樞副作用??； ? 外周抗 M膽堿作用較強(qiáng)，神經(jīng)節(jié)阻斷作用弱。 ? 特點(diǎn)是對(duì)胃腸道平滑肌有選擇性，主要用于胃腸道痙攣和胃及十二指腸潰瘍的治療。 溴丙胺太林的合成 M受體亞型選擇性拮抗劑 HNNNOONNC H3N HNOONNC H3SC H3哌侖西平 Pirenzepine 替侖西平 Telenzepine M1， M4，胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎 M受體亞型選擇性拮抗劑 奧騰折帕 otenzepad 喜巴辛 himbacine M2 ，竇性心動(dòng)過緩，心傳導(dǎo)阻滯 M受體亞型選擇性拮抗劑 索利那新 solifenacin 達(dá)非那新 darifenacin M3 ， 治療 尿頻、尿失禁 咪達(dá)那新 imidafenacin 二、 N受體拮抗劑 N受體的結(jié)構(gòu)及 功能： ? 神經(jīng)節(jié)阻斷劑，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗 N1受體，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降壓藥取代。 ? 神經(jīng)肌肉阻斷劑 ，
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