【正文】 homology region， EHR) ， EHR結(jié)合 DNA上的 maf識(shí)別序列 (Mafrecognition elements， MAREs) 后 造成下游 基因啟動(dòng)子區(qū) CpG島 去 甲基化，也可能通過改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu) 促進(jìn) 轉(zhuǎn)錄因子與啟動(dòng)子區(qū)結(jié)合，最終實(shí)現(xiàn) 靶基因的轉(zhuǎn)錄 [5]。 cMaf是最早被克隆的 Th2特異性轉(zhuǎn)錄因子，僅特異性地表達(dá)于 Th2細(xì)胞，而不表達(dá)于 Th1細(xì)胞 [6]。 cMaf缺陷小鼠 CD4+T細(xì)胞 IL4的合成障礙，而 IL IL IL13的合成不受影響。而且將 cMaf異位表達(dá)于 Th1細(xì)胞克隆、 B細(xì)胞 甚至非淋巴細(xì)胞時(shí)， cMaf能反式激活 IL4啟動(dòng)子，使 IL4在這些細(xì)胞中表達(dá)，增加血清中 IgG1和 IgE含量。因而推測 cMaf決定著 IL4在 Th2細(xì)胞中的特異性表達(dá) [4]。 但另一些研究資料顯示這種調(diào)控作用較原先想象的更為復(fù)雜： 雖然將 cMaf轉(zhuǎn)染至正在向 Th1分化的幼稚 T細(xì)胞能引起 IL4表達(dá)，但將它轉(zhuǎn)染至已完全分化為 Th1的成熟 T細(xì)胞時(shí)，卻未見 IL4表達(dá)，但此時(shí) IFNγ的表達(dá)卻受到抑制。因此推測 cMaf并不是僅特異性作用于 IL4基因，它還可能作用于其他靶基因如 IFNγ等 [7]。以往認(rèn)為，cMaf激活后不影響其他 Th2型細(xì)胞因子的表達(dá)，只是通過選擇性地與 IL4近側(cè)啟動(dòng)子結(jié)合，誘導(dǎo) IL4表達(dá)促使 Th2分化 [8]。 最近的研究發(fā)現(xiàn)， cMaf亦可通過 IL2Rα（ CD25）介導(dǎo)但不依賴 IL4的途徑促使 Th2分化 [9]。 Th1/Th2 極化是免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)， Th1/Th2 平衡失調(diào)是許多疾病的分子免疫基礎(chǔ)，因而 Th1/Th2 極化已成 目 研究的新熱點(diǎn) [10]。在 Th 細(xì)胞分化過程中，細(xì)胞因子被認(rèn)為是最重要的因素?？乖碳C(jī)體時(shí)， Th 細(xì)胞所在局部微環(huán)境中的細(xì)胞因子類型是影響 Th1/Th2 極化的關(guān)鍵因素。 IL1 IFNγ、 IL2 等 I 型細(xì)胞因子促使 Th0 向 Th1 分化，并抑制 Th2 細(xì)胞分化；而 IL IL IL IL6 等 II 型細(xì)胞因子則 促使 Th0 向 Th2分化，同時(shí)也抑制 Th1 細(xì)胞增殖 [11]。 抗原刺激機(jī)體時(shí)， Th 細(xì)胞所在局部微環(huán)境中的細(xì)胞因子類型是影響 Th1/Th2 極化的關(guān)鍵因素 [12]。 IL4 是促進(jìn) Th0 向 Th2 分化的核心因素，也是 Th1 分化的強(qiáng)烈抑制物 ，因此它也可能參與了 Th1 占優(yōu)勢的 多發(fā)性硬化的發(fā)病 [13]。 IL4 基因定位于 11 號(hào)染色體。在 IL4 基因位點(diǎn)處發(fā)現(xiàn)了與 Th2 分化相關(guān)的幾個(gè) 6 DNA 酶 1 高敏感位點(diǎn) ， 提示 Th2 分化時(shí)往往伴有 IL4 基因 啟動(dòng)子 的去甲基化 [14]。 IL4 有二種受體：一種包含 IL4Rα和 γ，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通過激活 JAK1 和 JAK3；另一種包含 IL4Rα和 IL13R，通過激活 JAK JAK2 和 TYK2 起到信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用。 IL4 與其中任何一種受體結(jié)合都能激活 STAT6。 IL4 主要通過活化 STAT6 蛋白促進(jìn) Th2 分化， STAT6 基因敲除的小鼠則 Th2 細(xì)胞分化受損 ，而這些小鼠也會(huì)表現(xiàn)出多發(fā)性硬化的臨床特征 [15]。 受此啟發(fā)，結(jié)合 IL4 在 多發(fā)性硬化 中的表達(dá)特性，我們推測在 多發(fā)性硬化發(fā)病 中 低表達(dá)的 cMaf 可以 使 IL4 啟動(dòng)子區(qū) 的組蛋白去 甲基化修飾 減少 ， 不 能通過改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu) 來促進(jìn) 轉(zhuǎn)錄因子與其結(jié)合，也 不 能引起該基因啟動(dòng)子區(qū) CpG 島 去 甲基化，最終 導(dǎo)致 IL4 在 多發(fā)性硬化 的表達(dá)降低，使得 Th1/Th2 極化 異常 ，易于 產(chǎn)生自身免疫性疾病 。 本項(xiàng)目的創(chuàng)新之處 本項(xiàng)目擬在前期工作和預(yù)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，提出如下研究假說： 在 多發(fā)性硬化 中cMaf 的表達(dá) 降低 ， 低 表達(dá)的 cMaf 很難 與其他效應(yīng)分子組成 EHR 復(fù)合體，在MAREs 的參與下， 使 IL4 啟動(dòng)子區(qū) 的組蛋白去甲基化 ， 因此無法 進(jìn)一步改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)或引起啟動(dòng)子區(qū) CpG 島 去 甲基化，從而抑制該基因轉(zhuǎn)錄，低表達(dá)的 IL4造成 Th1/Th2 極化 異常 ， 從而導(dǎo)致多發(fā)性硬化發(fā)病 。 因此我們擬 通過本項(xiàng)研究，闡明 cMaf 去 甲基化組蛋白調(diào)控 IL4 參與 多發(fā)性硬化發(fā)病 的分子機(jī)制，為 多發(fā)性硬化 的發(fā)生機(jī)理提供新的理論依據(jù) ， 為尋找 多發(fā)性硬化 基因治療的新靶點(diǎn)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 參考文獻(xiàn) 1 Klauer T, Zettl UK: Compliance, adherence, and the treatment of multiple sclerosis. 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