【正文】 .................................................... 6 設(shè)備清潔有效期 ................................................................. 7 清潔規(guī)程草案的要點(diǎn) ............................................................... 7 3 驗(yàn)證清洗規(guī)程草案 ................................................................... 9 制定驗(yàn)證方案 ..................................................................... 9 根據(jù)設(shè)備評(píng)估選擇清潔標(biāo)記物 ..................................................... 9 樣品的采集 ..................................................................... 9 清潔合格標(biāo)準(zhǔn)的制定 ............................................................. 9 清潔驗(yàn)證分析方法的選擇 ........................................................ 10 清潔驗(yàn)證 ........................................................................ 10 取樣方法驗(yàn)證 .................................................................. 10 檢驗(yàn)方法驗(yàn)證 .................................................................. 10 殘留物含量計(jì)算 ................................................................ 13 清潔有效期的驗(yàn)證 .............................................................. 14 清潔方法的監(jiān)控與再驗(yàn)證 .......................................................... 14 日常監(jiān)控 ...................................................................... 14 變更管理 ...................................................................... 14 4 結(jié)論 .............................................................................. 15 參考文獻(xiàn) ............................................................................ 16 1 摘 要 制藥設(shè)備清潔驗(yàn)證的目的一方面是為了驗(yàn)證所制定的清潔規(guī)程是否符合生產(chǎn) 要求，另一方面是為了制定出更為合理、優(yōu)化的清潔規(guī)程。本文 主要可分為 大部分，第一部分：通過(guò)介紹目前制藥企業(yè)設(shè)備清潔驗(yàn)證的現(xiàn)狀，讓人們意識(shí)到清潔驗(yàn)證對(duì)一個(gè)制藥企業(yè)的重要性 。第二部分： 怎樣制定一個(gè)合理的、完整的清潔驗(yàn)證清洗規(guī)程？通過(guò)對(duì)清洗規(guī)程內(nèi)容逐一介紹，比方說(shuō)如何選用清潔溶劑？清潔方式有哪些？要清潔的對(duì)象是什么？我們?nèi)绾螌⑦@些物質(zhì)清除？清潔完了后還應(yīng)怎樣處理？等等，當(dāng)我們對(duì)這些了解后，才能根據(jù)不同的設(shè)備制定出符合該設(shè)備的清潔規(guī)程；第三部分： 當(dāng)制定出清潔規(guī)程后，我們這一章節(jié)主要的就是對(duì)所制定的清潔規(guī)程進(jìn)行驗(yàn)證，通 過(guò)制定合格的清潔驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)，選取適當(dāng)?shù)娜狱c(diǎn)進(jìn)行驗(yàn)證，看是否在合格標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)。 通過(guò)一系列的歸納分析，可以為藥品生產(chǎn)企業(yè)的清潔驗(yàn)證提供新方法和新思路，從而也表明清潔驗(yàn)證的重要性。 關(guān)鍵詞： 制藥設(shè)備，清潔規(guī)程 ， 清潔 驗(yàn)證 2 ABSTRACT Pharmaceutical equipment cleaning validation on the purpose of the study was to examine the cleaning procedures for pliance with production requirements, on the other hand is to develop more rational, optimized cleaning procedures. This paper mainly divided into parts, the first part: through introducing the pharmaceutical enterprise equipment cleaning validation status, make people aware of cleaning validation of the importance of a pharmaceutical enterprise。 Part 2: how to make a reasonable and plete cleaning validation cleaning procedures? Through the cleaning procedures content, say, author introduces how to choose the cleaning solvent? Clean way? What are those? What is the object to be cleaned? How we will these substances cleared? Clean out should be after how to deal with? Wait, when we had these understanding after, can according to different equipment develop meets the equipment cleaning procedures。 Part 3: when formulate cleaning procedures, we this chapter is mainly for cleaning procedures to verify the, through the development of qualified cleaning validation criteria, selecting proper sampling points, to see if validated in qualified standard inside. Through a series of inductive analysis for a pharmaceutical production enterprise, can provide the cleaning validation of new methods and new ideas, which also shows the importance of cleaning validation. Key words： Pharmaceutical equipment, cleaning procedures, cleaning validation 3 1 緒論 清潔驗(yàn)證的現(xiàn)狀 通過(guò)對(duì)一些制藥企業(yè)清潔驗(yàn)證情況的現(xiàn)狀調(diào)查，總結(jié)分析，發(fā)現(xiàn)目前主要存在以下問(wèn)題：①企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)對(duì)驗(yàn)證重視度不夠，沒(méi)有認(rèn)識(shí)到清潔驗(yàn)證的必要性，把驗(yàn)證工作當(dāng)成是應(yīng)付 GMP認(rèn)證和檢查的臨時(shí)任務(wù)；②企業(yè)人員對(duì)清潔驗(yàn)證方法和程序認(rèn)識(shí)模糊，特別是最低殘留量限度如何界定，概念不清；③清潔驗(yàn)證費(fèi)時(shí)費(fèi)力，部分責(zé)任心不強(qiáng)的人員不能真正嚴(yán)格按要求實(shí)施； ④藥品監(jiān)管部門對(duì)清潔驗(yàn)證重視度和檢查力度不夠，不能夠給企業(yè)很好的指導(dǎo)，各個(gè)企業(yè)只是“摸著石頭過(guò)河”，企業(yè)在 GMP認(rèn)證或檢查時(shí)，容易蒙混過(guò)關(guān)?？梢钥闯?，對(duì)清潔驗(yàn)證的認(rèn)識(shí)和技術(shù)要求是其重要的一環(huán)。 清潔驗(yàn)證的目的 及意義 設(shè)備的清潔是指在某種條件下，用一種或一套清洗方法，清除殘留在設(shè)備上可見(jiàn)及不可見(jiàn)產(chǎn)品組分的過(guò)程，并達(dá)到可接受的殘留限度。設(shè)備的清潔驗(yàn)證，是企業(yè)對(duì)其制定的設(shè)備清潔規(guī)程草案科學(xué)性、合理性、合法性 (符合清潔標(biāo)準(zhǔn) )進(jìn)行確認(rèn)的過(guò)程。 清潔驗(yàn)證是針對(duì)清潔規(guī)程進(jìn)行驗(yàn)證，通過(guò)科學(xué)的方法采集足夠的數(shù)據(jù)，證明 按清潔規(guī)程清潔的設(shè)備，能始終如一地達(dá)到預(yù)定的清潔標(biāo)準(zhǔn)。清潔驗(yàn)證首先要清楚清潔驗(yàn)證是針對(duì)特定的產(chǎn)品所使用的設(shè)備清潔規(guī)程是否適用該產(chǎn)品的清洗方法和程序進(jìn)行驗(yàn)證，其次多個(gè)產(chǎn)品共用設(shè)備時(shí)，本次生產(chǎn)的產(chǎn)品殘留是否帶入下一批次另一不同產(chǎn)品中，從而影響另一產(chǎn)品的安全和療效。如果多個(gè)產(chǎn)品使用某些共用設(shè)備，且用同一清洗程序進(jìn)行清潔，則可按需要選擇有代表性的產(chǎn)品做清潔驗(yàn)證。制藥企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品原輔材料的溶解性、活性、毒性、穩(wěn)定性及清洗使用的清潔劑等情況加以綜合分析，選擇作為最低殘留量的物質(zhì)和計(jì)算出其安全指標(biāo)。少量有機(jī)物殘留及水分 能促進(jìn)微生物生長(zhǎng)，可能經(jīng)一段時(shí)問(wèn)后產(chǎn)品才產(chǎn)生有害的降解產(chǎn)物，因此，還應(yīng)在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔后監(jiān)測(cè)清潔驗(yàn)證的效果，以確定清潔后清潔狀態(tài)可以保持的最長(zhǎng)時(shí)間。制藥設(shè)備最低殘留量標(biāo)準(zhǔn)是指經(jīng)過(guò)清洗后的設(shè)備中的殘留物 (包括微生物 )量不影響下批產(chǎn)品規(guī)定的療效、質(zhì)量和安全性的狀態(tài)。由于最低殘留量的合格標(biāo)準(zhǔn)目前沒(méi)有統(tǒng)一規(guī)定，企業(yè)可通過(guò)擦拭法和淋洗液法這兩種清潔驗(yàn)證較廣泛使用的方法，再根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)和生產(chǎn)設(shè)備實(shí)際情況，制定科學(xué)合理的，能實(shí)現(xiàn)并能通過(guò)適當(dāng)?shù)姆椒z驗(yàn)的限度標(biāo)準(zhǔn)?？傊?，制藥設(shè)備清潔是保證藥品安全有效的重要措施。 4 2 清潔驗(yàn)證 清洗規(guī)程草案 的制定 清洗規(guī)程草案 的 內(nèi) 容 清洗規(guī)程草案應(yīng)包括以下內(nèi)容 :清潔目的、 清潔劑 、 設(shè)備的拆卸、設(shè)備的清洗、設(shè)備的消毒與滅菌、清潔后檢查的要求，干燥與儲(chǔ)存條件、清潔有效期等 [1]。 設(shè)備的清洗規(guī)程應(yīng)遵循以下原則 [2]： (1) 有明確的洗滌方法和洗滌周期 (2) 明確關(guān)鍵設(shè)備的清洗驗(yàn)證方法 (3) 清洗過(guò)程及清洗后檢查的有關(guān)數(shù)據(jù)要有記錄并保存 (4) 無(wú)菌設(shè)備的清洗，尤其是直接 接觸藥品的部位和部件必須滅菌，并標(biāo)明滅 菌 日期 ，必要時(shí)進(jìn)行生物學(xué)的驗(yàn)證。經(jīng)滅菌的設(shè) 備應(yīng)在三天內(nèi)使用 (5) 某些可移動(dòng)的設(shè)備可移動(dòng)到清洗區(qū)進(jìn)行清洗、消毒和滅菌 (6) 同一設(shè)備連續(xù)加工同一無(wú)菌產(chǎn)品時(shí)，每批之間要清洗滅菌；同一設(shè)備加工非同一產(chǎn)品時(shí)，至少每周 或每生產(chǎn)三批后進(jìn)行全面的清洗。 清潔 的 目的 設(shè)備清潔的目的是防止污染以影響下一批次產(chǎn)品的質(zhì)量。 選擇 清潔 溶劑 為了選擇合適的清潔溶劑，在這里我們先要了解影響清潔效果的幾大因素 [3]： 1） 殘留物的性質(zhì) 殘留物一般情況下都是潛在的污染物，它通常是最終產(chǎn)品、活性成分或在生產(chǎn)中產(chǎn)生的其他物質(zhì)（如中間 產(chǎn)物、副產(chǎn)物或已知物質(zhì)的降解產(chǎn)物等）。明確殘留物的化學(xué)性質(zhì)就可以選擇何種清潔溶劑。 2） 殘留物的分析儀器 (為了確定其化學(xué)組成，