【正文】 備工藝流程： 物料前處理 → 粉碎 → 篩分 → 混合 → 分劑量 → 質(zhì)量檢查 → 包裝貯存 質(zhì)量檢查： 均勻度；水份（ %）；裝量差異 （限度）； 包裝貯存 ： 密閉防潮 CHR的意義 散劑的常用設(shè)備 三、顆粒劑 顆粒劑的概念和特點(diǎn) 顆粒劑的概念：將藥物與適宜的輔料配和而制成的顆粒狀制劑。 顆粒劑的特點(diǎn)： 1）可直接吞服或水中沖飲； 2）應(yīng)用方便，溶出、吸收快； 3）分為可溶、混懸和泡騰型。 顆粒劑的制備方法、質(zhì)量檢查與包裝儲(chǔ)存 制備方法： 制軟材 →制粒 →干燥 →整粒 →袋裝 質(zhì)量檢查： 1）外觀 2）粒度（ 4號(hào)和 1號(hào)篩的重量 ≤8%） 3）干燥失重 ≤% 4）溶化性（可溶、混懸和泡騰型要求不同） 5）裝量差異 四 :片 劑（ Tablets） 一、概述 1） 概念 ： 藥物 +輔料 →均勻混合 →片狀制劑 2） 特點(diǎn) ： A、性狀穩(wěn)定、劑量準(zhǔn)確、生產(chǎn)成本及售價(jià)較低； B、運(yùn)輸、貯存、攜帶、使用方便； C、可制成速釋、緩控釋、咀嚼、口含等不同類型。 1）分類及基本定義（關(guān)鍵詞）： ? 普通壓制和包衣片 ? 咀嚼片、口含片、舌下片、口崩片 ? 泡騰片、分散片 （ 21℃ 177。 1℃ 、 3分鐘、 180μm） ? 多層片、植入片 （無菌） 、溶液片 （外用） ? 緩、控釋片 2）質(zhì)量要求 硬度、外觀、含量與片重、脆碎度、溶出度與釋放度、衛(wèi)生學(xué)等 二、片劑常用輔 料 ? 分為四類： 填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑 常用品種 主要性質(zhì)、特點(diǎn) 缺點(diǎn) 應(yīng)用 淀粉 穩(wěn)定、吸濕小、外觀好； 可壓性差 與可壓性好的輔料同用 糖粉 粘合力強(qiáng)、外觀好 吸濕性大 口含片 糊精 易溶熱水，乙醇不溶；強(qiáng)粘合性； 麻點(diǎn)、水印； 崩解或溶出延遲 乳糖 優(yōu)良、價(jià)貴，無吸濕，穩(wěn)定， 流動(dòng)性好，可壓性好，外觀好。 直接壓片 可壓性淀粉（預(yù)膠化淀粉） Starch 流動(dòng)性、可壓性好； 具有潤滑性、粘合性； 有崩解作用； 直接壓片 微晶纖維素 （ MCC） 可壓性好，較強(qiáng)結(jié)合力 →片硬度 ↑ （干粘合劑） 直接壓片 甘露醇 微甜、清涼； 咀嚼片 無機(jī)鹽 穩(wěn)定、微溶于水； 外觀好、硬度崩解好 主要為鈣鹽 無機(jī)鹽 填充劑 潤濕劑（起粘）和粘合劑 常用品種 主要性質(zhì)、特點(diǎn) 應(yīng)用 潤濕劑 水 乙醇 30－ 70％ 遇水易分解、中藥浸膏 粘合劑 高 分 子 材 料 粘 性 溶 液 淀粉漿 8－ 15％ 糊化 羧甲基纖維素鈉 CMCNa 1－ 2％ 溶于水，不溶有機(jī)溶劑、粘性強(qiáng) 用于可壓性差的藥 羥丙基纖維素 HPC 2－ 5％ 溶于冷水和部分有機(jī)溶劑（醇） 濕法制粒 直接壓片 羥丙甲基纖維素 HPMC 2－ 5％ 冷水溶液 甲基纖維素 MC 溶于水 乙基纖維素 EC 溶于有機(jī)溶劑 緩控釋制劑 水敏感性藥物 聚乙烯吡咯烷酮 PVP 3－ 5％ 可壓性差藥 崩解劑（吸水膨脹或產(chǎn)氣） 常用品種 主要性質(zhì)、特點(diǎn) 應(yīng)用 干淀粉 （含水 8%） 吸水性較強(qiáng)有一定的膨脹性 水不溶性或 微溶藥物 羧甲基淀粉鈉 CMSNa 1－ 6％ 性能優(yōu)良，吸水體積膨脹 300倍 低取代羥丙基纖維素 LHPC 2－ 5％ 吸水體積膨脹 500700倍 交聯(lián) PVP 水中迅速溶脹，不形成凝膠；性能優(yōu) 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 CCNa 不溶于水，吸水溶脹；與 CMSNa 合用效果優(yōu) 泡騰劑 碳酸氫鈉 +酸 （避免受潮） 泡騰片 崩解劑加入方法： 內(nèi)加（ 2550％）、外加（ 7550％）或內(nèi)外加（片重的 520％） 潤滑劑（助流、抗粘、潤滑劑） 常用品種 主要性質(zhì)、特點(diǎn) 應(yīng)用 硬脂酸鎂 MS 疏水性、 ~1%、片外觀好；用量大影響崩解和溶出 不宜與乙酰水楊酸、部分抗生素、多數(shù)有機(jī)堿鹽配伍 微粉硅膠 助流 ％，價(jià)貴 可直接壓片 滑石粉 助流，可填補(bǔ)顆粒表面的凹陷。減少摩擦力。 小于 5％，一般 ％ 氫化植物油 疏水、液態(tài)、抗粘 聚乙二醇、 PEG 4000、 6000 水溶性潤滑劑 月桂醇硫酸鎂 三、粉碎、篩分與混合 （一） .粉碎 粉碎的概念 將大塊物料破碎成小顆?；蚍勰┑倪^程。 粉碎方法 閉塞與自由、開路與循環(huán)、干法與濕法、混合和單獨(dú)、低溫粉碎 粉碎設(shè)備 球磨機(jī)：貴重、無菌、干濕均可、可加入惰性氣體保護(hù) ? 沖擊式粉碎機(jī)：萬能粉碎機(jī) ? 氣流式粉碎機(jī)：超微粉碎（ 320μm）熱敏性、低熔點(diǎn)、無菌 ? 膠體磨：混懸劑、乳劑 影響因素 ? 物料的性質(zhì) ? 產(chǎn)品粒度要求 ? 粉碎設(shè)備 （二） . 篩分 篩分的概念 將粒子群按粒子的大小、比重、帶電性以及磁性等粉體學(xué)性質(zhì)進(jìn)行分離的方法。 影響因素 粒徑范圍、形狀、含濕量、設(shè)備 設(shè)備 旋動(dòng)篩：測定粒度分布；少量、劇毒、刺激性藥物使用 振蕩篩：振蕩具有三維性 沖眼篩：金屬、不易變形；適用藥丸 編織篩：金屬及非金屬；可用于細(xì)粉，對(duì)藥物穩(wěn)定 注意：粉末粒度的分級(jí) （三） .混合 混合的概念 兩種以上組分的物質(zhì)均勻混合的操作。 混合方法 攪拌、研磨、過篩 ? 小劑量、劇毒、貴重藥物（等量遞增） 設(shè)備 容器旋轉(zhuǎn)（ V型、水平轉(zhuǎn)筒）和容器固定型（槽型） 四、制粒、干燥與壓片 （一）、制粒 制粒目的 A、改善原輔料的流動(dòng)性，增大物料的松密度，使空氣逸出 ； B、改善了原輔料的粘合性、可壓性； C、避免粉末分層； D、小劑量藥物通過制粒達(dá)到含量均勻、分散良好、色澤均勻； E、避免細(xì)粉飛揚(yáng)； F、適宜的潤濕劑和粘合劑可增加溶出速率。 濕法制粒與干法制粒的方法 其他制粒方法與設(shè)備特點(diǎn) 擠壓、流化、噴霧、高速攪拌 （二）、干燥 概念 利用熱能除去濕物料中水份或其它溶劑的操作過程。 方法 操作方式 連續(xù)及間歇； 操作壓力 真空及常壓； 熱量傳遞方式 傳導(dǎo)、 對(duì)流 、輻射、介電。 基本原理 當(dāng)物料表面的水蒸汽壓大于熱空氣中的水蒸汽分壓時(shí)，物料表面水蒸氣 擴(kuò)散，物料水分氣化，物料內(nèi)部的水分向表面遷移。 ? 平衡與自由水（除去難易程度） ? 結(jié)合與非結(jié)合水分（物理化學(xué)、機(jī)械） ? 干燥速率（定義）和相對(duì)濕度 RH 干燥的影響因素 恒速干燥階段 （類似純水氣化） 受物料外部條件的影響，取決于物料表面水分的氣化速率 。 降速干燥階段 ， 物料內(nèi)部水分向表面擴(kuò)散，取決于物料的結(jié)構(gòu)、形狀、大小。 （注意：臨界點(diǎn)、 強(qiáng)化途徑 的概念 ） 干燥設(shè)備 箱式、流化、噴霧、紅外、微波、冷凍 （三）、整粒與混合 目的 潤滑劑和揮發(fā)油 空白顆粒法 （四）、壓片 壓片的重要前提條件：良好的流動(dòng)性和可壓性 壓片機(jī) ：單沖和多沖 制粒壓片和直接壓片的方法 （ 1）、濕法制粒壓片 制軟材 →制粒 →干燥 →整粒 →總混 →壓片 （ 2）、干法壓片（遇濕熱不穩(wěn)定的藥物） ；結(jié)晶性藥物（可壓性及流動(dòng)性好） ；濕、熱敏感性藥物 ；對(duì)輔料、壓片機(jī)有較高的要求 片劑成型 片劑成型 — 物理壓縮 1）擠壓顆粒 → 塑性及彈性形變 →具有較大比表面積和自由能的新生顆粒 以較強(qiáng)的結(jié)合力 + 靜電力 →片劑 2）擠壓顆粒 →局部升溫 → 熔融 → 重結(jié)晶形成固體橋 →片劑 片劑成型影響因素 （ 1）藥物可壓性。 塑性 ↑ 可壓性好； 彈性 ↑ 可壓性差 （ 2）熔點(diǎn)和結(jié)晶形態(tài)。 熔點(diǎn)低，硬度大； 立方和樹枝狀結(jié)晶可壓性好，鱗狀及針狀結(jié)晶不能直接壓片； （ 3）處方 4大輔料。 粘合劑量大，易成型；潤滑劑量過大會(huì)降低顆粒間結(jié)合力 （ 4）水分。 適宜水分：潤滑顆粒，使其靠近利于成型；利于形成固體橋； （ 5）壓力和加壓時(shí)間。 壓力大，加壓時(shí)間長利于成型 片劑制備中可能發(fā)生的問題及解決方法 （ 1）裂片 （ 2）松片 （ 3）粘沖 （ 4）片重差異超限 （ 5） 崩解遲緩 （ 6） 溶出超限 （ 7）片劑含量不均勻 固體制劑溶出理論 ? NoyesWhitney方程 （溶出理論）用以說明固體藥物的溶出規(guī)律： ? dC/dt=k S Cs dC/dt－－溶出速度 ? K－－為溶出速度常數(shù) ? S－－溶出質(zhì)點(diǎn)暴露于介質(zhì)的表面積（藥物粒子的表面積） ? Cs－－藥物的溶解度 ↑溶出度： ↓藥物粒徑；共研磨；固體分散體； 載體吸附 片劑的崩解機(jī)理及影響因素 1）崩解機(jī)理 a、可溶性成份溶解形成孔洞，片狀難以維持而 蝕解潰碎； b、原顆粒間“固體橋”溶解，結(jié)合力消失； c、遇水產(chǎn)氣輔料的存在； d、吸水膨脹，片劑結(jié)合力被瓦解； e、濕潤性。吸水后產(chǎn)生潤濕熱，使內(nèi)部空氣膨 脹，造成崩解。 （ 2）崩解影響因素 a、 原輔料的可壓性； 可壓性好，崩解慢 。 b、 顆粒的硬度； 顆粒硬度小，易壓碎，片孔小，崩解慢。 c、 壓片力 ； 壓力大，崩解慢。 d、 表面活性劑； 疏水性片劑表面接觸角大于 900，水分無法透入空隙，崩解難； 親水性藥物不加。 e、 潤滑劑； 疏水性潤滑劑，不利于水分透入。 f、 粘合劑； 粘合劑用量大，崩解慢； g、 崩解劑； h、 片劑貯存條件； 五、包衣 a、控釋 b、緩釋 c、掩味 d、防潮、避光、隔離空氣 e、防止配伍變化 f、改善外觀 種類 a、糖衣 b、薄膜衣；（胃溶、腸溶、水不溶衣） 包衣方法 1） 滾轉(zhuǎn)包衣：包衣鍋 2）懸浮包衣：流化或沸騰包衣 3）壓制包衣：干法包衣 包衣設(shè)備 普通包衣鍋、高效包衣鍋 包衣材料與工序 種類 工序 材料 糖衣 隔離層 10％ 玉米朊 乙醇液、 15－ 20％蟲膠乙醇液 粉衣層 糖漿 +滑石粉交替 無色糖衣 糖漿 有色糖衣 糖漿＋色素 打光 川蠟 薄膜衣 胃溶型 高效包衣機(jī) ↓ 包衣材料霧化噴入 ↓ 溫風(fēng)干燥 ↓ 固化 50℃ 干燥 HPMC、羥丙基纖維素（ HPC）、 PVP、 丙烯酸樹脂 Ⅳ 號(hào)（ Eudragit E型） 腸 溶 型 丙烯酸樹脂 Ⅰ 、 Ⅱ 、 Ⅲ 號(hào)（ Eudragit L、 S型） 鄰苯二甲酸醋酸纖維素（ CAP） 鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素（ HPMCP）