【正文】 齊特 格列本脲 表明格列美脲的胰外作用最強(qiáng)。 磺脲類藥物藥代動力學(xué) 種類 每片劑量 mg 半衰期 h 起效時(shí)間 h 高峰時(shí)間 h 維持時(shí)間 h 每日用藥 次 數(shù) 甲苯磺丁脲 （ D860） 腎臟排泄 % 相對 強(qiáng)度 格列苯脲 (優(yōu)降糖 ) 格列齊特 (達(dá)美康 ) 格列吡嗪 (美吡達(dá) ) 格列喹酮 (糖適平 ) 格列波脲 格列美脲 500 3－ 8 4－ 6 6－ 12 2－ 3 100 1 10－ 16 2－ 6 16－ 24 1－ 2 50 200 80 10－ 12 5 10－ 20 1－ 2 80 15 5 2－ 4 － 2 6－ 10 1－ 3 90 100 30 1－ 2 1－ 2 4－ 8 2－ 3 5 20 25 6－ 12 12－ 24 1－ 2 70 40 1 5－ 9 2 － 3 24 1 60 180 ※ 劑量范圍均為 1－ 6片， 多為餐前半小時(shí)服藥 第三代磺酰脲類藥物（格列美脲） ? 所結(jié)合的 SU受體部位是 65KD亞單位（不是 140KD亞單位），結(jié)合快、解離快 ? 降糖作用顯著、有效藥物劑量低 ? 在相同控制血糖條件下 刺激胰島素分泌作用輕，可延緩 ? 細(xì)胞功能衰竭 ? 低血糖事件發(fā)生率低 ? 對 ATP敏感的鉀通道的組織選擇性好 ? 增加體重不明顯 ? 胰外降糖作用明顯，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉組織的 GLUT4的活性（數(shù)量） （葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 4數(shù)量減少或活性降低導(dǎo)致受體后胰島素抵抗） ? 每日服藥一次，依從性好 磺脲類藥物的副作用 ? 主要副作用 低血糖 低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺，且持續(xù)時(shí)間長，導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害 其它副作用 消化道癥狀；肝臟損害；造血系統(tǒng)損害；皮膚過敏 ? 可能的心血管不良反應(yīng) 有爭論 UGDP認(rèn)為磺脲類藥物能關(guān)閉心肌細(xì)胞膜上 ATP敏感的鉀通道，妨礙心臟對缺血時(shí)的正常擴(kuò)張反應(yīng) 磺脲類藥物與其他藥物的相互作用 ? 協(xié)同作用： 水楊酸類、磺胺類、保泰松、氯霉素、 胍乙啶、利血平、 β受體阻斷劑等，可通過減輕糖異 生、降低磺脲與血漿蛋白結(jié)合、降低藥物在肝臟的代 謝和腎臟的排泄等機(jī)制，增強(qiáng)磺脲類藥物的降糖效應(yīng) ? 拮抗作用： 噻嗪類利尿藥、呋噻米、利尿酸、糖皮 質(zhì)激素等，因抑制胰島素釋放，或拮抗胰島素作用， 或促進(jìn)磺脲類藥物在肝臟降解等，可降低磺脲類藥物 的降糖作用 磺脲類藥物繼發(fā)失效 ? 磺脲類藥物的降糖作用有賴于 30%以上的有功能的β細(xì)胞 ? 繼發(fā)失效的主要機(jī)制： ? 過度刺激導(dǎo)致胰島 β細(xì)胞功能減退 ? 過度刺激使 β細(xì)胞上與磺脲類藥物相關(guān)的 ? 受體數(shù)目減少及親和力下降 ? 長期應(yīng)用， β細(xì)胞對磺脲類藥物產(chǎn)生抵抗 ? 對于 LADA，加重 β細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)， β細(xì)胞進(jìn)行性衰竭 適應(yīng)癥與禁忌癥 ? 適應(yīng)癥 T2DM，有功能的 β細(xì)胞在 30%以上 ? 禁忌證 T1DM、 T2DM合并嚴(yán)重感染、大手術(shù)前后、DKA、 HNKDC、肝腎功能不全、妊娠、分娩、其他各種應(yīng)激狀態(tài)、慢性消耗性疾病 口服降糖藥分類 胰島素促泌劑 磺脲類 非磺脲類 雙胍類 α 葡萄糖苷酶抑制劑 胰島素增敏劑 —— 噻唑烷二酮類 非磺脲類胰島素促泌劑 苯甲酸衍生物 瑞格列奈（ 諾和龍 ） D苯丙氨酸衍生物 那格列奈 去極化 Ca++ K + K + 關(guān)閉 ATP ADP 瑞格列奈結(jié)合位點(diǎn) Ca++ 磺脲類降糖藥物結(jié)合位點(diǎn) 瑞格列奈的結(jié)合位點(diǎn) 磺脲類降糖藥物 Fuhlendorff, Diabetes 1998。 47 瑞格列奈藥代動力學(xué) 服藥后時(shí)間 (分鐘 ) 0 100 200 瑞格列奈濃 度 (mg/l) 25 20 15 10 5 0 300 400 起效時(shí)間： 0－ 30分鐘 達(dá)峰時(shí)間： 1小時(shí) 半衰期： 1小時(shí) 46小時(shí)被清除 輕中度腎功能不全時(shí)， 瑞格列奈無蓄積作用 ? 92% 經(jīng)糞膽途徑排出，無腎毒性作用 ? 歐洲藥物評審委員會認(rèn)定瑞格列奈是目前唯一可以在 “ 腎功能不全 ” 的 2型糖尿病患者中安全使用口服降糖藥物 瑞格列奈的特點(diǎn) ? 血糖依賴性胰島素促泌劑 ? 模擬生理性胰島素釋放與餐后血糖高峰同步 ? 為餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑，餐前 1015分鐘服藥 ? 作用時(shí)間短，低血糖反應(yīng)較少 ? 無腎毒性，可用于輕度腎功能不全 ? 對 β細(xì)胞的刺激較磺脲類輕，間接保護(hù)了 β細(xì) 胞功能 ? 對 β細(xì)胞的刺激時(shí)間短，緩解了高胰島素血癥 ? 適應(yīng)癥與禁忌癥 基本 同磺脲類藥物 口服降糖藥分類 胰島素促泌劑 磺脲類 非磺脲類 雙胍類 α 葡萄糖苷酶抑制劑 胰島素增敏劑 —— 噻唑烷二酮類 雙胍類藥物 ? 種類 ?苯乙雙胍 ?二甲雙胍 ? 作用機(jī)理 尚未完全闡明，包括 ?減少肝臟葡萄糖的輸出 ?抑制糖原分解和葡萄糖異生 ?促進(jìn)肌肉等外周組織對葡萄糖的利用 ?加速葡萄糖的無氧酵解 ?抑制和延緩葡萄糖在腸道的吸收 雙胍類藥物的藥代動力學(xué) ? 攝取 6小時(shí)內(nèi)，從小腸吸收 ? 達(dá)峰時(shí)間為 1－ 2小時(shí) ? 半衰期為 4－ 8小時(shí) ? 從腎臟中清除 雙胍類藥物優(yōu)點(diǎn) （二甲雙胍） ?降糖作用明顯，存在劑量 — 效應(yīng)關(guān)系 最小有效劑量 ，最佳劑量 ，最大劑 量 ?治療劑量內(nèi)二甲雙胍很少誘發(fā)乳酸性酸中毒 ?應(yīng)用范圍廣泛，可用于 IGT干預(yù)，肥胖、胰島素水 平明顯增高者為首選 ?不增高血胰島素水平，不增加體重，可保護(hù) ?細(xì)胞 ?具有調(diào)脂、抗凝作用 ?解善胰島素抵抗，單用無低血糖 雙胍類藥物副作用 ? 常見有消化道反應(yīng) 惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉（ 餐時(shí)給藥 ） ? 乳酸性酸中毒 多發(fā)于老年人，服用苯乙雙胍的患者相對多 見，腎功能不全的患者尤要注意 ? 心肺功能不全、肺動脈高壓、肝腎功能不全 者 禁用 口服降糖藥分類 胰島素促泌劑 磺脲類 非磺脲類 雙胍類 α 葡萄糖苷酶抑制劑 胰島素增敏劑 —— 噻唑烷二酮類 α葡萄糖苷酶抑制劑 阿卡波糖 伏格列波糖 α葡萄糖苷酶抑制劑 的作用機(jī)理 雙 糖 酶 葡萄糖淀粉酶 多糖 單糖 寡糖或雙糖 阿卡波糖 伏格列波糖 α葡萄糖苷酶抑制劑 ?藥代動力學(xué) ?達(dá)峰時(shí)間： 1－ ?半衰期： ?片劑量 ： 阿卡波糖 50mg；伏格列波糖 ?給藥時(shí)間 ：第一口飯后服藥 ?單一用藥不引起低血糖 α葡萄糖苷酶抑制劑的副作用 主要副作用為消化道反應(yīng)，結(jié)腸 部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā) 酵導(dǎo)致腹脹、腹痛、腹瀉 口服降糖藥分類 胰島素促泌劑 磺脲類 非磺脲類 雙胍類 α 葡萄糖苷酶抑制劑 胰島素增敏劑 —— 噻唑烷二酮類 胰島素增敏劑 —— 噻唑烷二酮類 吡格列酮 N S HCl . N H3C N . C4H4O4 N S S CH3 N N O O O O O O O O O O CH3 CH3 H3C HO CH3 羅格列酮 曲格列酮 噻唑烷二酮類的作用機(jī)理 促進(jìn)外周組織胰島素引起 GLUT1和GLUT4介導(dǎo)的葡萄糖攝取 TZD的代謝與排泄 Rosiglitazone Package Insert. Troglitazone Package Insert. 兩者均能被廣泛的代謝 85% 23% 經(jīng)糞便排泄 64% 3% 經(jīng)尿液排泄 曲格列酮 羅格列酮 TZD的常用劑量 藥物 常用劑量 羅格列酮 48 mg (12次 /天 ) 吡格列酮 15－ 45mg(12次 /天） Rosiglitazone package insert 處方時(shí)應(yīng)與磺脲類藥物或胰島素合用 噻唑烷二酮類藥物的副作用 ? 頭痛、乏力、腹瀉 ? 與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖 ? 部分患者的體重增加。 ? 可加重水腫 ? 可引起貧血和紅細(xì)胞減少 ? 肝損害 ? 有嚴(yán)重肝病、心功能不全者禁用 口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用 △ 聯(lián)合治療理論基礎(chǔ) 單一藥物療效逐年減退，長期效果差