【正文】 達到可見異物要求。可接受標準可見異物：有少量塊和點。結果記錄 監(jiān)控事先確定的制造工藝參數(shù)及變量并將觀察結果、建議和測試結果記錄在驗證報告中。關鍵參數(shù)： 320177。10℃，6min 滅菌、降溫后，進入灌裝區(qū)，隨機取樣送瓶的開始階段、中間階段、結束階段每批取樣 3次，每次取樣 10支，共試驗 3個批次 9個樣品?？山邮軜藴剩?陽性對照管應呈陽性；陰性對照管應呈陰性；樣品陽性管應呈陽性。結果記錄監(jiān)控事先確定的制造工藝參數(shù)及變量并將觀察結果、建議和測試結果記錄在驗證報告中。10℃、6 分鐘取樣計劃：取樣時間： 開始階段、中間階段、結束階段取樣位置： 灌裝區(qū)取 樣 量： 5 支/次測試方法：洗滌后的安瓿經過 320177。每支均進行細菌內毒素檢查。、封口質量的確認：工藝步驟 主要設備 批記錄對應步驟灌封 灌裝機 灌封記錄目的和關鍵參數(shù)：目的：確認藥液灌裝裝量、封口外觀質量和安瓿的密封性應符合規(guī)定標準。，按標準操作規(guī)程運轉機器，在開始階段、灌裝到一半階段、灌裝結束階段，分別取樣品 300支，進行外觀確認；：取 B項檢查合格的樣品，每批三次，放入 菌柜中，抽真空并使真空度達到80MPa 維持 3分鐘，查看安瓿瓶中有無藥液流出。結果記錄 監(jiān)控事先確定的制造工藝參數(shù)及變量并將觀察結果、建議和測試結果記錄在驗證報告中。取樣計劃：取樣時間： 灌封開始階段、灌封到一半階段、灌封結束階段取樣位置： 接瓶間取 樣 量： 100 支/次取樣容器： 取樣袋測試方法:從灌封機出口每次取樣 100支，QA 置燈檢儀下按可見異物檢查法檢查。可接受標準： 可見異物合格率≥98%結果記錄： 監(jiān)控事先確定的制造工藝參數(shù)及變量并將觀察結果、建議和測試結果記錄在驗證報告中。取樣計劃：取樣時間： 灌封結束取樣位置： 從最后一車的上、中、下三層取 樣 量： 10 支/層取樣容器： 取樣袋測試方法：在每批灌裝結束，滅菌開始前，從最后一車的上、中、下三層，每層取樣 10支，按微生物限度檢查法項下薄膜過濾法檢查細菌、霉菌和酵母菌總數(shù)。 可接受標準： 細菌、霉菌和酵母菌總數(shù)應＜1cfu/ml結果記錄 監(jiān)控事先確定的制造工藝參數(shù)及變量并將觀察結果、建議和測試結果記錄在驗證報告中。取樣計劃取樣時間： 灌裝全過程取樣位置： A 級區(qū)測試方法：塵埃粒子動態(tài)監(jiān)控探頭/日常監(jiān)測； 浮游菌、沉降菌、表面微生物的動態(tài)監(jiān)測/每班；可接受標準 動 態(tài)≥ ≥沉 降 菌 （ ?90mm） cfu /4小 時 /班3520個/ m 3 20個/ m 3 ?1動 態(tài)表面微生物浮游菌cfu/m3 接觸（ ?55mm）cfu /碟5指手套 cfu /手套A級?1 ?1 ?1結果記錄 監(jiān)控事先確定的制造工藝參數(shù)及變量并將觀察結果、建議和測試結果記錄在驗30 / 67工藝步驟 主要設備 批記錄對應步驟灌封 灌封機 灌封崗位操作記錄證報告中。關鍵參數(shù)： 115℃、30min取樣計劃取樣時間： 每批滅菌完成 取樣位置： 每柜上四角、中間層中間位置、下四角，取 4 共 9個點取 樣 量： 100 支/柜； 200 支/批測試方法，在滅菌車上四角、中間層中間位置、及下四角分別取4 共 9個點取樣，每點取至少 10支樣品，每批 2柜，18 個點，共 200支樣品；共試驗 3個批次。：按上法取樣，每個點取 5支，18 個點，100 支，試驗 3個批次?！芙Y果記錄 監(jiān)控事先確定的制造工藝參數(shù)及變量并將觀察結果、建議和測試結果記錄在驗證報告中。取樣計劃取樣時間： 滅菌完成取樣位置： 滅菌完成隨機取樣取 樣 量： 每批 20支測試方法采用 、過濾后高效液相色譜圖，與滅菌后產品高效液相色譜圖進行比較。結果記錄 監(jiān)控事先確定的制造工藝參數(shù)及變量并將觀察結果、建議和測試結果記錄在驗證報告中。 取樣計劃取樣時間： 燈檢完成的產品取樣位置： 隨機取樣取 樣 量： 合格品 300支/批； 不合格品 300支/批測試方法： QA從已燈檢的合格品、不合格品中隨機抽 300支。按《企業(yè)內控標準》可見異物檢查法檢查。、工藝發(fā)生變化隨時驗證。： 驗證過程中如果出現(xiàn)偏差和變更，應立即通知驗證小組并對偏差和變更進行詳細記錄，分析偏差產生的根本原因、進行分析并提出解決方法。原始的偏差處理單和變更處理單經過批準后必須附在最終的驗證報告中。********中藥注射液生產工藝驗證報告文件編號： 文件類別：驗 證*************藥業(yè)有限公司36 / 67目錄驗證證書驗證報告批準驗證結論及評價報告： 冷沉效果的確認： 藥液 PH 值下降值的確認： 脫炭效果的確認： 微孔濾膜完整性的確認： 微孔濾膜釋放性確認 藥液精濾后可見異物的確認 過濾器除菌效果的確認： 藥液中有關物質的確認： 藥液儲存時間的確認： 安瓿清潔效果的確認： ： ： 裝量、封口質量、密封性的確認： 中間產品可見異物的確認： 藥品滅菌前微生物殘存量的檢測 A 級區(qū)動態(tài)監(jiān)測效果的確認： ： 燈檢漏檢率的確認： 安瓿瓶釋放性確認：：*************藥業(yè)有限公司驗 證 證 書驗證文件名稱 ********中藥注射液工藝的驗證驗證文件編號 06VP220220驗 證 對 象 ********中藥注射液工藝規(guī)程驗 證 結 論 合 格 證 書 編 號 06VP220220驗證方案已按規(guī)定程序立項、審批，驗證項目及標準的制定科學、合理，驗證方法切實可行。驗證文件審核驗證報告總結內容簡潔、全面、準確，評價客觀合理，記錄結果與結論相符。通過生產工藝的驗證，該工藝規(guī)程可以作為正式文件使用，該系統(tǒng)可以投入正常運行,特發(fā)此證。質量部/日期：驗證負責人/日期：38 / 67驗證報告批準方 案 起 草 簽 名 日 期生產部方 案 審 核 簽 名 日 期質量部 方 案 批 準 簽 名 日 期驗證領導小組負責人 39 / 67驗證結論及評價報告驗證項目名稱 ********中藥注射液生產工藝驗證起止日期質量風險評價報告通過對********中藥注射液生產工藝過程的質量風險評估，對其存在的質量風險得到了提前預知，并對工藝過程的中、高風險點，進行了驗證，通過驗證數(shù)據(jù)的分析，證明了工藝過程的所有中、高風險點，經采取有效的控制措施，把質量風險降到了可接受水平。更證明了生產工藝的可行性、穩(wěn)定性和質量可控性，確保用此工藝能生產出符合預定用途和注冊要求的產品。：序號 文件名稱 存放地點 是否有效 備注01 ********中藥注射液工藝規(guī) 程 生產部 是 □ 否 □02 生產管理文件 生產部 是 □ 否 □03 注射劑崗位操作規(guī)程 生產部 是 □ 否 □04 驗證管理文件 生產部 是 □ 否 □05 質量標準 生產部 是 □ 否 □06 注射劑設備標準操作、維護 保養(yǎng)、清潔操作規(guī)程 生產部 是 □ 否 □：No 工藝步驟 簡述 驗證范圍1 稱量配料 稱量提取物、各種輔料 無2 冷沉提取物加注射用水，攪拌 5分鐘，開啟蒸汽，控制蒸汽壓力在 ，保持微沸狀態(tài)，開啟冷卻水、攪拌器，降溫至 40℃左右，關閉冷卻水和攪拌器，將料液過濾于冷沉罐內，冷沉效果的確認41 / 67No 工藝步驟 簡述 驗證范圍控制冷沉溫度 46℃冷置 24小時.3 濃配液將冷沉液過濾至濃配罐中，加入活性炭攪拌 5分鐘，煮沸 10min，用鈦濾棒脫碳 6分鐘，加入注射用水至 16萬 ml，加入用注射用水溶解的 Tween80，加入苯甲醇、氯化鈉，攪拌 5分鐘溶解完全；用 20％NaOH 溶液調 pH 至 。脫炭效果的確認4稀配、除菌過濾在稀配罐中補加注射液用水至 20萬ml，開啟攪拌器攪拌 20分鐘，然后開啟循環(huán)過濾系統(tǒng)，使藥液通過 C、A、B三級微孔濾器濾過至澄明；微孔濾膜完整性確認微孔濾膜釋放性確認可見異物確認濾器除菌效果確認；藥液殘留有關物質確認；藥液儲存時間的確認5 洗瓶烘瓶洗瓶機控制壓縮空氣的壓力在，沖洗水的壓力在 ，水溫不得低于 50℃，安瓿干燥的溫度320℃177。安瓿瓶清潔效果；安瓿瓶滅菌效果；細菌內毒素確認6 灌封裝量按 。裝量的確認封口質量的確認；密封性確認中間產品可見異物微生物殘存量的確認動態(tài)檢測效果的確認7 滅菌 滅菌：用 115℃滅菌 30min，蒸汽藥液無菌性確認細菌內毒素確認42 / 67No 工藝步驟 簡述 驗證范圍管道壓力應不低于 菌；檢漏：真空度達到80KPa 檢漏,壓力維持 3min后；進壓縮空氣至70KPa，正壓維持 1min；清洗：水壓 ；滅菌結束階段，結束燈亮，蜂鳴器叫，排水閥打開，室內壓力為零時，按復位鍵，程序結束。滅菌后產品按每次每柜為一亞批。漏檢率的確認8 燈檢設定產品參數(shù)，確定燈光配置，設置不同的背