細(xì)胞應(yīng)激ppt課件-閱讀頁
2025-05-18 03:42本頁面
【正文】 7. NO和 CO學(xué)說 研究背景 Epo VEGF GLUT3 ADM 缺氧誘導(dǎo)因子 VHL蛋白為 E3泛素連接酶的組成部分，在常氧下，它導(dǎo)致HIF1?的多泛素化進(jìn)而被降解。 低氧使 HIF1?穩(wěn)定性增加，增加的 HIF1?與 HIF1?以二聚體的形式轉(zhuǎn)入核中調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)。 各種原因 ， 如缺氧 、 氧化應(yīng)激 、 脂質(zhì)過度負(fù)荷 、 病毒感染 、 藥物和毒素等均可擾亂內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài) ， 導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)未折疊蛋白或錯(cuò)誤折疊蛋白積聚或細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失衡 ， 引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 ， 因此 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是多種細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的共同通路 。 UPR包括： 1. 使蛋白質(zhì)合成減少，以減輕未折疊蛋白的進(jìn)一 步聚積； 2. 通過誘導(dǎo)伴侶分子（如 HSP）和折疊酶的表達(dá)，增強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白質(zhì)的折疊能力； 蛋白酶體系統(tǒng)和自噬作用，促進(jìn)錯(cuò)誤折疊蛋白的降解； 4. 若通過上述反應(yīng)仍不能緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)異常蛋白堆積導(dǎo)致的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)受壓，將觸發(fā)受損細(xì)胞凋亡或死亡。它們上游是存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上起應(yīng)激傳感器作用的三個(gè)蛋白： 6 (activating transcription factor 6, ATF6)； RNA依賴的蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（ PKRlike ER kinase, PERK） 1(inositol requiring enzyme 1, IRE1)。 GRP78是 HSP70同系物，當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中未折疊蛋白發(fā)生積聚時(shí)，作為分子伴侶， GRP78與未折疊 /錯(cuò)誤折疊的蛋白多肽結(jié)合而與 ATF6, PERK 和 IRE1解離，導(dǎo)致它們激活，從而將未折疊蛋白信號(hào)通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜傳向胞漿和胞核。 迄今的研究表明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和未折疊蛋白反應(yīng)與許多疾病 ， 如糖尿病 、 神經(jīng)退行性疾病 、 腫瘤 、 心腦血管病 、 病毒感染以及一些化學(xué)毒物引發(fā)的疾病都有關(guān) 。 ： ?自發(fā)的 DNA損傷； ?各種應(yīng)激原的作用如紫外線 、 電離輻射 、 病毒感染 、 化學(xué)誘變劑等 ，導(dǎo)致 DNA損傷 。 募集蛋白激酶，如 DNA活化的蛋白激酶 (DNAPK)，PI3K 樣激酶（ ATM和 ATR） 至損傷處 DNA損傷傳感器（ DNA damage sensors） (蛋白復(fù)合物 ) ?細(xì)胞周期停滯 ?損傷 DNA的修復(fù) 激活下游酶和轉(zhuǎn)錄因子 如 chkchk2 和 P53等 DNA損傷（主要是 雙鏈 DNA斷裂） (1) DNA損傷的信號(hào)識(shí)別 ① DNA活化的蛋白激酶 (DNAPK) 調(diào)節(jié)亞基識(shí)別并結(jié)合到 DNA雙鏈斷裂的末端 ， 再與催化亞基結(jié)合并激活其活性 ， 磷酸化轉(zhuǎn)錄因子如 P5 cJun、 cFos等而發(fā)揮作用 。 2. 磷酸化轉(zhuǎn)錄因子 p53，導(dǎo)致其穩(wěn)定性增加和激活。 DNA損傷激活 ATM/ ATR, 它們進(jìn)而磷酸化并激活下游的細(xì)胞周期關(guān)卡激酶 2（ checkpoint kinase， Chk2）和 Chk1。 誘導(dǎo)凋亡 1. P53誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡 如果的 DNA損傷嚴(yán)重 , 不能修復(fù)，已磷酸化的 P53在其 Ser46位可被進(jìn)一步磷酸化。 2. P53非依賴性細(xì)胞凋亡 NF?B也能誘導(dǎo)促凋亡蛋白，如 Fas、 DR4和 DR5的表達(dá)，從而發(fā)揮促細(xì)胞凋亡作用。 ?應(yīng)激反應(yīng)通路間的串話（ crosstalk） , 如 ROS能可以引起多種細(xì)胞應(yīng)激（ 氧化應(yīng)激 、 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和基因毒應(yīng)激 ） 。 相互作用 。 例如氧化應(yīng)激的反應(yīng)基因 Hmox1的啟動(dòng)子中不僅有 Nrf2結(jié)合部位還有轉(zhuǎn)錄因子 MTF HIF HSF1和NFκB的反應(yīng)元件 ， 使它可對(duì)多種應(yīng)激刺激發(fā)生反
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