生物轉(zhuǎn)化的類型和機(jī)制-閱讀頁
2025-01-31 19:14本頁面
【正文】 ） 。 （一） 脂肪酶的定義 ? 脂肪酶的簡單定義為：催化長鏈酰基甘油水解（或合成）的羧基酯酶（ carboxylesterase）； ? 如果以三油酰甘油酯（ trioleoylglycerol）為標(biāo)準(zhǔn)底物時(shí)， 水解含有?；滈L大于 10個(gè)碳原子的甘油酯時(shí)，往往被稱之為脂肪酶（ lipase），如果當(dāng)以三丁酸甘油酯為標(biāo)準(zhǔn)底物時(shí)，水解含有小于 10個(gè)碳原子的甘油酯時(shí)，往往被稱之為酯酶（ esterase）。 ? 另外一種更為容易的理解的含義是：對于 含大的手性羧酸和小的醇的酯，其水解或酯交換由酯酶催化，而對由小的羧酸和大的手性醇構(gòu)成的酯，則由脂肪酶催化 ，如圖所示。OR O R 39。 NOHNOHOOS e rO HNNH i sH OA s pONOHNOHOOOS e rHNNH OA s pOH i s21NOHNOHOOS e rNNH OA s pOH i sHOHHO3NOHNOHHOOS e rO HNNH i sH OA s pO4 脂肪酶的催化機(jī)制 親核試劑捕捉酶分子活性部位形成?；?/酶復(fù)合物的過程 脂肪酶進(jìn)行酯水解和酯合成的過程 （ a）：不溶性酯的水解 （ b）：涉及到不溶性生物催化劑、溶于有機(jī)溶媒的?；偷孜锏霓D(zhuǎn)酯反應(yīng) 圖顯示了該酶的活性部位：底物基團(tuán)與酶結(jié)合的 三個(gè)結(jié)合袋， 以及位于結(jié)合袋周圍的氨基酸殘基。范德華力是維持以上底物中這些基團(tuán)與酶結(jié)合的主要作用。 一些由微生物來源的脂肪酶催化潛手性化合物成為單一異構(gòu)體的反應(yīng)種類 脂肪酶應(yīng)用受到限制的因素 ? 1） 對映體選擇性還不夠高； ? 2） 酶的活性受到限制； ? 3） 酶難以循環(huán)使用； ? 4） 利用脂肪酶進(jìn)行動力學(xué)拆分制備單一異構(gòu)體的最高得率為 50%。 以鈀碳為第二種催化劑，使 S構(gòu)型化合物外消旋化；用來源于應(yīng)的動力學(xué)拆分過程 一些利用脂肪酶制備藥物關(guān)鍵中間體的實(shí)例 關(guān)鍵中間體 藥物 抗抑郁藥帕羅西汀， 拆分得到 (S)?甲基 ?乙酰硫代丙酸 抗高血壓藥卡托普利 拆分得到 (2R,3S)4甲氧苯基縮水甘油酸甲酯 抗心絞痛和高血壓藥地爾硫卓 拆分得到手性側(cè)鏈 ?氨基 N苯甲?；?(2R,3S)3苯基異絲氨酸 抗腫瘤藥紫杉醇 拆分消旋體 非甾體消炎藥（ S） 奈普生 S()乙酸酯 免疫抑制劑脫氧精胍菌素 拆分得到 D泛酸內(nèi)酯 輔助藥 D泛酸 二、環(huán)氧化物水解酶 （一）環(huán)氧化物水解酶的定義和作用 ? 環(huán)氧化物水解酶催化一份水分子加入到環(huán)氧化物分子中的環(huán)氧乙烷部分，形成相應(yīng)的 12二醇。 ? 除了這種酶在不同的生物體內(nèi)具有獨(dú)特的功能外，環(huán)氧化物的酶觸反應(yīng)代表了這一類酶具有重要的生物化學(xué)作用，因?yàn)椋涸诤芏嗑哂猩锘钚宰饔玫姆巧锖铣苫衔锏慕到膺^程中，發(fā)現(xiàn)很多中間產(chǎn)物為環(huán)氧化物；另外，環(huán)氧化物結(jié)構(gòu)中的環(huán)氧乙烷部分由于其具有親電子作用，而具有很強(qiáng)的化學(xué)反應(yīng)性，它有可能與很多生物親核物質(zhì)進(jìn)行反應(yīng)。 一些微生物環(huán)氧化物水解酶對映體選擇性地水解外消旋體環(huán)氧化物的實(shí)例 （二） 環(huán)氧化物水解酶的作用機(jī)理和結(jié)構(gòu)特征 ? 除了對哺乳類的微粒體環(huán)氧化物水解酶（ mEH）的作用機(jī)理有所深入研究外，對其他有關(guān)的這類酶的作用機(jī)理幾乎沒有什么研究，但可以認(rèn)為，這類酶的作用機(jī)理應(yīng)該是相近的。利用取代基不同對水解速率變化的效應(yīng)研究，以及動力學(xué)溶劑同位素研究，結(jié)果支持這一假設(shè)。 環(huán)氧化物水解酶催化環(huán)氧化物水解的一般過程 Agrobacterium radiobater AD1環(huán)氧化物水解酶的催化機(jī)理 在大多數(shù)情況下，較為暴露的碳原子被優(yōu)先受到攻擊，因此， k1k2 、 k4 k3。 帶有各種不同取代基的環(huán)氧化物 三、糖苷化酶與糖基轉(zhuǎn)移酶 ?寡糖、糖脂、糖肽、糖蛋白、蛋白聚糖以及其他一些含糖化合物在生物體內(nèi)具有廣泛的生理作用，特別是不少含糖化合物具有特殊的藥理活性，從而激發(fā)了藥物研究工作者的研究熱情，使之成為當(dāng)今藥物開發(fā)研究的一個(gè)重要分支。盡管通過化學(xué)合成的方法可以形成特異性的糖苷鍵，但其區(qū)域?qū)Ｒ恍曰蛄Ⅲw專一性合成的效率往往是低下的，而利用酶或微生物進(jìn)行轉(zhuǎn)化的方法來合成各種糖苷鍵，是近年來一個(gè)新的研究領(lǐng)域。在一個(gè)合適的反應(yīng)系統(tǒng)中，前者可以有效地和選擇性地催化供體上的糖殘基轉(zhuǎn)移到受體分子上，從而形成新的糖苷化合物。 糖苷化酶 ?相反，利用糖苷化酶催化反應(yīng)，能夠催化比較簡單的糖基供體，甚至在某些條件下，可以 直接將單糖化合物與受體形成糖苷鍵 ，且很容易用粗酶來進(jìn)行催化反應(yīng)，其主要的缺點(diǎn)是在某些情況下，區(qū)域選擇性不夠高。該酶催化反應(yīng)時(shí)與底物形成一個(gè)糖基 酶復(fù)合中間體，該中間體或是與水分子作用后生成水解產(chǎn)物，或是與受體分子作用后生成新的糖苷化物或寡糖。 糖苷化酶催化的糖苷化物合成： 逆向水解反應(yīng) ? 由糖苷化酶催化的逆向水解反應(yīng)（ reverse hydrolysis）是一種合成糖苷化物有效的方法，如用杏仁 ?D葡萄糖苷酶，在叔丁醇：水為 90： 10 v/v，反應(yīng)溫度為 50℃ 的條件下催化各種不同的底物，可以得到相應(yīng)的糖苷化合物（如圖 2523a所示）。由于受體分子本身為溶劑（ acceptor solvent），且為低水系統(tǒng)，因此，反應(yīng)有利于合成進(jìn)行。 ?據(jù)統(tǒng)計(jì)，這些具有生理活性的糖苷類化合物的結(jié)構(gòu)上含有 70多種 不同的 6脫氧己糖。 6脫氧己糖的種類 具有生理活性的化合物 產(chǎn)生菌 * DDesosamine 紅霉素 竹桃霉素 苦霉素 巨大霉素 DOlivose 光輝霉素 Urdamycin Landomycin DOliose 光輝霉素 DMycarose 光輝霉素 DMycaminose 泰樂星 DMycinose 泰樂星 DMycosamine 制霉菌素 LDihydrostreptose 鏈霉素 LOleandrose 竹桃霉素 阿弗米丁 LMycarose 紅霉素 巨大霉素 泰樂星 LNoviose 新生霉素 LRhodinose Urdamycin Landomycin Granaticin LDaunosamine 柔紅霉素 LNogalose Nogalamycin LMegosamine** 巨大霉素 LRhodosamine 阿克拉霉素 LEpivancosamine Chloroeremomycin 2DeoxyLfucose 阿克拉霉素 6脫氧己糖的生物合成 ? 6脫氧己糖的生物合成來自于活化的二磷酸己糖（主要是 D葡萄糖）經(jīng)過 4酮基 6脫氧中間體獲得。 ? 己糖 C鏈 2~5位的取代基不同以及 /或立體化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，則決定最終所合成的 6脫氧己糖的類型不同。圖顯示了一些常見的 6脫氧己糖的化
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