【正文】 實(shí)驗(yàn)步驟 ..........................................................................................................................41 致 謝 .....................................................................................................................................57 參考文獻(xiàn) .厖厖厖厖厖厖厖厖厖厖厖厖厖厖厖厖厖 . 59 附錄 .厖厖厖厖厖厖厖厖厖厖厖厖厖厖厖厖厖厖 ..?65 XII 酰胺的合成進(jìn)展 自從 1969 年發(fā)現(xiàn) 6N(2羥基 3,5二氯苯基 )2羥基 3,5,6三氯苯甲酰胺（五氯柳胺）具有殺 死肝片吸蟲(chóng)病的生物特性后 [1]，人們開(kāi)始注意酰胺衍生物。越來(lái)越多的酰胺衍生物如驅(qū)蟲(chóng)劑、抗組 胺劑和抗菌劑 [4]陸續(xù)被人們發(fā)現(xiàn)并大量合成。因此是醫(yī)藥、化妝品、染料、石油化工以及電子等行業(yè)中重要的有機(jī)原料 [56]。 由于酰胺在制藥、有機(jī)合成、中間體合成等方面有廣泛的應(yīng)用，且需求量不斷增大，因此， 發(fā)展一種無(wú)毒性試劑、常溫常壓下、制備過(guò)程簡(jiǎn)單、產(chǎn)率較高、應(yīng)用范圍廣泛并具有強(qiáng)的實(shí)用性 的方法是必要的。但這類(lèi)反應(yīng)常需要用在高溫下進(jìn)行，并以鈉或氫化鉀，醇鹽或烷基鋰 [78]作為催化劑。DABCO 絡(luò)合物 [9]和二鋰化酰胺 [10]制備酰胺。最近報(bào)道用 2呋喃硼 酸衍生物 [12]做催化劑催化芐基羧酸與脂肪胺發(fā)生酰胺化反應(yīng)，成功通過(guò)交叉偶聯(lián)合成酰胺，且 獲得很高的產(chǎn)率。最近報(bào)道用這種 方法合成聯(lián)芳酰胺 [13]。 2022 年 K. Rajender Reddy 等利用醛或醇與胺類(lèi)化合物在 KITBHP（叔丁基過(guò)氧 化氫） [20]的氧化下發(fā)生氧化偶聯(lián)反應(yīng)，合成相應(yīng)高產(chǎn)率的酰胺。 2 0 12 金屬催化醛與胺的氧化酰胺化反應(yīng) 金屬催化疊氮化合物偶聯(lián)反應(yīng) 利用銅催化炔烴化合物和疊氮化合物發(fā)生環(huán)加成，生成酰胺。之后也曾嘗試過(guò)錳卟啉類(lèi)化合物 [25]催 化芳香炔烴和胺的氧化反應(yīng)，得到苯乙酰胺。但是芳基、磺?；?、烯基疊氮化合物不能發(fā)生該反應(yīng)，有一定的局限性而 無(wú)法推廣。但該方法只能在甲醇 中進(jìn)行，且不能生成脂肪族酰胺。但利 用貝克曼重排制備酰胺的方法有一定的局限性，對(duì)于環(huán)狀化合物的效果最好。雖然脂肪酶催化具有高效的對(duì)映選擇性的特點(diǎn)，但生物 酶的提純和制備較為復(fù)雜，故不易在有機(jī)合成中推廣。但仍無(wú)法有效解決，消除對(duì)環(huán)境的污染， 對(duì)人體的傷害。 Heck 反應(yīng)有效的避免了有毒 CO 對(duì)人體的傷害及氣體 不易操作等缺點(diǎn)。此方法常用于芳基鹵代物和連有吸電子基團(tuán)的烯烴與親核試劑 間的反應(yīng)，以合成高產(chǎn)率的取代芳烴，并且擴(kuò)展到很多方面 [35]。除此之外，在 Ni 或 Pa 催化下 N取代甲酰胺與芳基鹵 化物 [3640]、硅羧酸 [41]、酰氯衍生 [4243]、氨甲酰基錫烷 [44]等化合物中的有效基團(tuán)作為 CO 釋放劑， 也可順利的進(jìn)行反應(yīng)，成功合成相應(yīng)的產(chǎn)物。用膦鈀復(fù)合物成功催化具有親核性的氨甲?；柰榕c各種 親電試劑 [4550]發(fā)生碳碳交叉偶聯(lián)反應(yīng)，得到高產(chǎn)率、高專(zhuān)一性的酰胺。 氨甲酰基硅烷的氨氧卡賓行為 2022 年 R. F. Cunico 教授 [45]對(duì)氨甲?；柰榈男再|(zhì)做了研究。氨甲?；柰橐杂H核卡賓形式，能和各種親 電試劑發(fā)生反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：在四 （三苯基膦）鈀的催化 下溴代芳烴易受空間位阻的影響，無(wú)空間位阻的溴化物在該催化劑存在下生成酰胺，引入基團(tuán)可 提高或減慢反應(yīng)速率。 0 110 氨甲?；柰樵阝Z催化下與鹵代芳烴的反應(yīng) 氨甲酰基硅烷與鹵代烯烴在膦鈀配合物催化下發(fā)生直接氨甲?；? 化 2022 年 R. F. Cunico 教授 等 [47]探索了氨甲?；柰榕c氯代和溴代烯烴在膦鈀配合物催化下的 反應(yīng)，生成一系列 , 不飽和 N, N二甲基酰胺。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：脂肪溴代烯烴的反應(yīng)活性不高，當(dāng)取代基換成苯環(huán)時(shí)生成兩種 , 互變 異構(gòu)體，并可發(fā)生重排。然后與氨 甲?；柰樵陔p (三叔丁基膦化氫 )鈀的催化下反應(yīng)生成 亞氨酰胺。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：芐基溴化物的反應(yīng)活性要比芐基氯化物的高，產(chǎn)率隨反應(yīng) 物取代基的空間位 阻增大而降低，但反應(yīng)物的取代基的吸電子效應(yīng)和推電子效應(yīng)對(duì)反應(yīng)的影響不 大。實(shí)驗(yàn)發(fā) 現(xiàn)：當(dāng)烯烴連的吸電子基團(tuán)越多，吸電子能力越強(qiáng)，則加成反應(yīng)越容易進(jìn)行，產(chǎn)率越高。 圖 114 氨甲?；柰榕c取代烯烴的反應(yīng) 6 酰胺的合成進(jìn)展 氨甲酰基硅烷與鹵代芳烴的碳碳交叉偶聯(lián)反應(yīng)合成仲酰胺 我們課題組 [51]研究了鹵代芳烴與 N甲基 N甲氧甲基氨甲?；柰樵阝Z配合物的催化劑作用 下，生成仲酰胺的反應(yīng)。 圖 115 氨甲?；柰榕c鹵代芳烴的反應(yīng) 由上述介紹 可知制備酰胺的方法很多，如 Heck 反應(yīng)、 Suzuki Miyaura 反應(yīng)、 Sonogashira 反 應(yīng)、甲?；?、氨基羰基化、金屬催化疊氮化合物偶聯(lián)法等，都可以有效地將羰基引入到有機(jī)化 合物中，得到相應(yīng)的產(chǎn)物，但多數(shù)反應(yīng)有其缺陷如：昂貴的催化物、試劑的毒性、難以制備及不 易操作等。在有機(jī) 合成反應(yīng)中，常需要保護(hù)羥基、胺基等基團(tuán)上的活潑氫 [52]。當(dāng) 反應(yīng)結(jié)束后，在比較溫和的條件下可通過(guò)水解或醇解等方法脫去硅烷基，恢復(fù)被保護(hù)的活潑氫 [53]。 氨甲?；柰榫褪且活?lèi)有高活性氨甲?；挠袡C(jī)硅試劑。自此，有關(guān)氨甲?；柰榈挠嘘P(guān)化學(xué)性質(zhì)才開(kāi)始進(jìn)行廣泛深 入的研究。如：與 C=N 雙鍵、 C=O 雙鍵、連有吸電子基的 C=C 雙鍵等發(fā) 生親核加成反應(yīng)；與酰鹵、鹵代芳烴及鹵代不飽和烴等發(fā)生親核取代反應(yīng)；不對(duì)稱(chēng)立體選擇性合 成反應(yīng)等。下面簡(jiǎn)單 介紹這類(lèi)氨甲?；?烷的合成探索及性質(zhì)研究。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)在 90℃ 條件下三甲基硅甲酸酯轉(zhuǎn)變成酰胺的過(guò)程中每個(gè)反應(yīng)都可獨(dú)立進(jìn)行。并研 究了部分化學(xué)性質(zhì)，如熱穩(wěn)定性比酯強(qiáng)，對(duì)酸敏感且反應(yīng)迅速，與酰胺鋰反應(yīng)有時(shí)也會(huì)發(fā)生微弱 的脫羰作用等。同時(shí)指出 N, N二甲基氨基鋰不穩(wěn)定需在 70℃下才可制得。 圖 22 三（叔丁基）酰胺鋰和 CO 制備氨甲?；柰? 1973 年 Iwao Ojima 和 Shinichi Inaba[57]報(bào)道用 PdCl2 或 PdC 催化異氰酸苯酯或異氰酸丁酯與 三乙基硅烷可生成氨甲酰基硅烷，取代基為苯基時(shí)產(chǎn)率可高達(dá) 95%。但鈀催化劑昂貴且只有芳香烴產(chǎn)率較高，制備具有局限性。 圖 24 叔丁基二苯硅鋰與環(huán)己基異氰酸酯脫氧生成異腈 1994 年 Murai 發(fā)現(xiàn)通過(guò) N芳基 N甲基氨甲?；庪x子（混合銅酸鹽形式存在） [59]與甲硅烷 鹵化物反應(yīng)或與發(fā)生（ Si/Li） 1, 2重排的 N甲硅烷基 N芳基氨甲?；?[60]反應(yīng)可制得氨甲酰基 硅烷。對(duì)其性質(zhì)只進(jìn)行部分研 究。該方法為合成氨甲?；柰榈奶峁┝撕芎玫厮悸?。以為反應(yīng)過(guò)程中發(fā)生了螯合作用，只能合成 N 上連有甲氧甲基的氨甲?；柰椋y以合成其他同系物。 在 78℃下用注射器將 LDA 緩慢滴 加到三甲基氯硅烷和適量甲酰胺的四氫呋喃溶液中，完成 N, N 二取代氨甲?；柰榈闹苽?。 12 N甲基 N甲氧甲基氨甲?；柰榕c芐基鹵化物在鈀試劑作用下的交叉偶聯(lián)反應(yīng) 3 N甲基 N甲氧甲基三甲基氨甲?；柰榕c芐基鹵化 物在鈀試 劑作用下的交叉偶聯(lián)反應(yīng)研究 氨甲酰基硅烷的合成 氨甲?；柰榈暮铣煞椒? 比較氨甲?；柰榈暮铣煞椒ㄗC明，陳建新教授和 Robert F. Cunico 教授 [63]共同研究出的合 成方法具有最簡(jiǎn)便，操作性最強(qiáng)，毒害性最小，產(chǎn)率最高的特點(diǎn)。即 N, N二甲基氨甲?；谆柰? N甲基 N甲氧 甲基氨甲?；谆柰? 6 和 N甲基 N(2苯乙基 )氨甲?；谆柰? 7。下表中列出了三種氨甲?；柰榈? 1H NMR 數(shù)據(jù)。近幾年鈀催化的碳碳交叉偶聯(lián)反應(yīng)的方法已 進(jìn)行了大量的研究并開(kāi)始擴(kuò)展到更多的領(lǐng)域 [6566]。 鹵化芐基鈀可用一氧化碳和酰胺發(fā)生氨基羰基化作用生成酰胺 [67]，但是反應(yīng)中還會(huì)生成丙 烯胺和雙羰基化兩種產(chǎn)物 [68]，產(chǎn)率不高且不易分離，同時(shí)在反應(yīng)過(guò)程中還需要控制一氧化碳的 用量[69]，所以鈀催化芳基或芐基鹵化物的氨基羰基化反應(yīng)具有明顯缺陷。該方法不僅操作簡(jiǎn)單，而且產(chǎn)率高，同時(shí)沒(méi)有 CO 等有毒物質(zhì)的參與，因 此具有潛在的應(yīng)用前景。 N甲基 N甲氧甲基三甲基氨甲酰基硅烷與芐基鹵化物在鈀試劑作 用下的交叉偶聯(lián)反應(yīng) N甲基 N甲氧甲基三甲基氨甲?；柰? 6 與芐基鹵化物在三種鈀配合物的催化作用下發(fā)生 碳碳交叉偶聯(lián)反應(yīng)。反應(yīng) 生成的產(chǎn)物通過(guò)酸化可脫掉甲氧甲基，生成 芳基仲酰胺和 , 不飽和仲酰胺。 鈀催化劑為：四 (三苯基膦 )鈀 (0) tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)。 雙 ( 三 苯 基 膦 ) 二 氯 化 鈀 ( Ⅱ ) bis(triphenylphosphine)palladiumdichloride (Ⅱ )。 a. 用 [(Ph)3P]4Pd(0)做催化劑，以氯化芐 做底物對(duì)用量的優(yōu)選 N甲基 N甲氧甲基三甲基氨甲?；柰? 6 與氯化芐 8 在不同比例的四（三苯基膦）鈀 (0)配 合物的催化下發(fā)生碳碳交叉偶聯(lián)反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)果如下表所示： 表 32 不同量 [(Ph)3P]4Pd(0)催化下的實(shí)驗(yàn)結(jié)果 催化劑量 催化劑質(zhì)量 反應(yīng)時(shí)間 產(chǎn)物質(zhì)量 產(chǎn)率 （氯芐 mmol %） （ mg） （ h） （ mg） （ %） 29 37 38 26 51 53 23 58 60 20 48 50 17 27 28 12 23 24 由上表可知：用 [(Ph)3P]4Pd(0)作催化劑時(shí)，當(dāng)芐氯、 氨甲?；柰楹? Pd 催化劑的比例為 :: 時(shí)，所用反應(yīng)時(shí)間最短，得到產(chǎn)物的產(chǎn)率最高。 [(tBu)3P]2Pd(0)配合物做催化劑時(shí)，以氯化芐做底物對(duì)催化劑用量的優(yōu)選 N甲基 N甲氧甲基氨甲?；谆柰? 6 與芐氯 8 在不同比例的雙（三叔丁基膦）鈀 (0)催 化劑催化下發(fā)生碳碳交叉偶聯(lián)反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)果如下表所示： 表 33 不同量 [(tBu)3P]2Pd(0)催化下的實(shí)驗(yàn)結(jié)果 催化劑量 催化劑質(zhì)量 反應(yīng)時(shí)間 產(chǎn)物質(zhì)量 產(chǎn)率 （氯化芐 mmol %） （ mg） （ h） （ mg） （ %） 10 24 8 27 7 36 6 38 5 28 4 21 由上表可知：用雙（三叔丁基膦）鈀 (0)作催化劑時(shí)，當(dāng)芐氯、氨甲?；柰楹? Pd 催化劑的 16 N甲基 N甲氧甲基氨甲?；柰榕c芐基鹵化物在鈀試劑作用下的交叉偶聯(lián)反應(yīng) 比例為 :: 時(shí)，所用反應(yīng)時(shí)間最短，得到產(chǎn)物的產(chǎn)率最高。 c. 用 [(Ph)3P]4Pd(0)配合物做催化劑時(shí)，反應(yīng)溫度的優(yōu)化 N甲基 N甲氧甲基氨甲?；谆柰? 6 與芐氯 8 在 [(Ph)3P]4Pd(0)做催化劑，在甲苯中， 不同溫度下發(fā)生碳碳交叉偶聯(lián)反應(yīng)。由于過(guò)高的溫度會(huì)使鈀配合物析出鈀黑，故最高 溫度選在 96 ℃。故以下催化實(shí)驗(yàn)均在該條件下發(fā)生反應(yīng)。 圖 37 氨甲酰基硅烷與芐氯的反應(yīng) 反應(yīng)條件為：芐氯、 N甲基 N甲氧甲基氨甲?；谆柰楹退模ㄈ交ⅲ┾Z (0)配合物 的反應(yīng)比例為 ::，直至氨甲?；柰橥耆磻?yīng)，用柱層析色譜（石油醚：乙酸乙酯 =1:1） 分離得到目標(biāo)